Untersuchung des Effekts der Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern auf das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall

Nolde, Michael (2022): Untersuchung des Effekts der Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern auf das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

This cumulative dissertation deals with the question, whether proton pump inhibitor (PPI) intake affects the risk of myocardial infarction or ischaemic stroke. Observational studies had raised concerns that the intake of PPIs might increase the risk of cardiovascular events. Two separate underlying mechanisms were discussed. First, an interaction with clopidogrel, that might reduce its ability to prevent platelets from sticking together and forming dangerous blood clots. Second, an effect independent of clopidogrel, where PPI intake might reduce vascular function by blocking an enzyme that is necessary for producing nitric oxide (NO) in endothelial cells. Even in 2018, ten years after the first studies had been reported, the question of cardiovascular safety of PPI use was unsettled, and meta-analyses reported increased risks for users of PPIs. In this setting, we started the dissertation project with a study examining a biochemical mechanism, that had been put forward to describe an effect of PPI intake on endothelial function. The theory was based on cellular experiments and investigations in mice and was published in 2013 in Circulation. Later attempts to replicate the findings in humans were futile, though. With the novel approach of using citrulline instead of asymmetrical dimethylarginine (ADMA) as an indicator for the impact of PPIs on endothelial NO production we could provide the first evidence in humans for the proposed mechanism. Thereby, the evidence for a biochemical mechanism was endorsed, but the question of clinical relevance of this cellular process for the overall risk of cardiovascular events was still open. We, therefore, continued our project with a study about the effect of PPI intake on the risk of cardiovascular events in a large claims data set provided by the AOK Bayern (Allgemeine Ortskrankenkasse Bayern), the largest health insurance provider in the Bundesland (state) of Bavaria, Germany. We identified new users without prior cardiovascular events and estimated the effect of PPI therapy on the risk of a first myocardial infarction or a first ischaemic stroke over a period of ten years. Our results did not indicate that PPI intake would increase the risk of myocardial infarction or ischaemic stroke, suggesting that PPI intake has only a small and reversible effect on endothelial function. Together with our results, two further studies had been published that addressed the question of cardiovascular effects of PPI intake. A large study using claims data (Landi et al., 2018) examined the effect of PPI intake on the risk of myocardial infarction and yielded estimates similar to our study. A randomised trial (Moayyedi et al., 2019) including more than 17,000 participants investigated the effect of continuous intake of pantoprazole on the risk of a broad spectrum of outcomes over a period of three years. In a study population with a significant proportion of prevalent cardiovascular disease there was no indication for an increased risk of cardiovascular events or cardiovascular mortality. Our studies substantially contributed to the evidence about the effect of PPI intake and helped alleviate concerns regarding the risk of cardiovascular events. Although there is convincing evidence for impaired endothelial function induced by PPI intake, the mechanism does not appear to be strong enough to have a clinically relevant effect on the risk of myocardial infarction or ischaemic stroke.

Abstract

Die vorliegende Arbeit behandelt die Frage, ob die Einnahme von Protonenpumpenhemmern (PPIs) eine Auswirkung auf das Risiko für Herzinfarkt oder Schlaganfall hat. Beobachtungsstudien hatten nahegelegt, dass die Einnahme von PPIs das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen könnte. Zwei unterschiedliche zugrundeliegende Mechanismen wurden diskutiert. Erstens, eine Wechselwirkung mit Clopidogrel, die zu einer reduzierten gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führt. Zum anderen, ein Effekt unabhängig von Clopidogrel, bei dem die Einnahme von PPIs die vaskuläre Funktion der Blutgefäße beeinträchtigt, indem der PPI in endothelialen Zellen ein Enzym blockiert, und dadurch die Bildung von Stickoxid (NO) verhindert. Auch 2018, zehn Jahre nach den ersten Berichten, war die Frage nach der kardiovaskulären Sicherheit der Einnahme von PPIs ungelöst und Metaanalysen berichteten insgesamt erhöhte Risiken für PPI-Einnehmer. In diesem Umfeld startete dieses Promotionsprojekt mit einer Studie zu einem biochemischen Mechanismus, der die Wirkung von PPIs auf die Endothelfunktion erklären soll. Dieser war auf Basis von Zellversuchen und Mausexperimenten 2013 in Circulation vorgestellt worden. Nachfolgende Versuche, diesen Mechanismus in lebenden menschlichen Organismen nachzuweisen, waren gescheitert. Mit der Idee, Citrullin anstelle von asymmetrischem Dimethylarginin (ADMA) als relevanten Indikator für die Reaktionskette zu betrachten, konnten wir den ersten Hinweis für diesen Mechanismus am Menschen erbringen. Damit war zwar der biochemische Reaktionsweg bestätigt worden, die Frage nach der klinischen Relevanz der Reaktion für das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse war aber weiterhin ungeklärt. Deshalb untersuchten wir als nächstes den Effekt von PPI-Einnahme auf kardiovaskuläre Endpunkte in einer großen Datenbank von Abrechnungsdaten der AOK Bayern. Wir identifizierten Ersteinnehmer ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen und schätzten den Effekt einer PPI-Therapie auf das Risiko für einen ersten Herzinfarkt oder Schlaganfall über einen Zeitraum von zehn Jahren. Unsere Ergebnisse lieferten keinen Hinweis darauf, dass PPI-Einnahme die Risiken für Herzinfarkt oder Schlaganfall erhöht. Dies legt die Vermutung nahe, dass die Einnahme von PPIs höchstens einen geringen und reversiblen Effekt auf die Endothelfunktion hat. Parallel zu unseren Studien waren zwei weitere wichtige Studien erschienen, die die Frage der kardiovaskulären Folgen von PPI-Einnahme behandelten. Eine große Studie mit Abrechnungsdaten (Landi et al., 2018) untersuchte den Effekt von PPI-Einnahme auf das Risiko für Herzinfarkt und kam zu ähnlichen Ergebnissen wie unsere Analysen. Eine randomisierte Studie (Moayyedi et al., 2019) mit mehr als 17,000 Teilnehmern untersuchte den Effekt der Dauereinnahme von Pantoprazol auf das Risiko für eine Vielzahl von Endpunkten über drei Jahre. In einer Studienpopulation mit einem erheblichen Anteil an kardiovaskulären Vorerkrankungen zeigte sich kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse oder kardiovaskuläre Mortalität. Unsere Studien haben wesentlich dazu beigetragen, die Bedenken bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse verbunden mit der Einnahme von PPIs zu relativieren. Zwar gibt es überzeugende Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Gefäßfunktion durch die Einnahme von PPI, allerdings scheint der Effekt nicht stark genug zu sein, um einen klinisch relevanten Einfluss auf das Risiko für Herzinfarkt oder Schlaganfall auszuüben.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 7. Oktober 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Baumeister, Sebastian-Edgar