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Differential roles of HMGB1 in myeloid cells versus tubular epithelial cells in the healthy or postischemic kidney
Differential roles of HMGB1 in myeloid cells versus tubular epithelial cells in the healthy or postischemic kidney
HMGB1 als Damage-Associated Molecular Pattern (DAMP), das von nekrotischen Zellen und aktivierten Immunzellen freigesetzt wird, löst die Infiltration von Immunzellen aus und trägt zur Nierenschädigung in postischämischen Nieren bei. Das Targeting von HMGB1 mit zellspezifischem HMGB1-Mangel oder Antagonisten könnte bei postischämischen Nieren vor Nierenschäden schützen. Hier habe ich zwei transgene Mäuselinien etabliert: MLys-HMGB1-Mäuse mit HMGB1-Mangel in myeloischen Zellen und Pax8-HMGB1-Mäuse mit induzierbarem HMGB1-Mangel in Pax8-positiven Tubuluszellen. Um zu testen, ob HMGB1 in myeloischen Zellen und Tubuluszellen eine Nierenschädigung fördert, habe ich die Wirkung eines HMGB1-Mangels in myeloischen Zellen oder Pax8-positiven Tubuluszellen auf akute Nierenschädigung (AKI) und das Fortschreiten einer chronischen Nierenschädigung (CKD) als Folge einer einseitigen renalen Ischämie-Reperfusionsschädigung untersucht (IRI). Außerdem untersuchte ich die Wirkung von HMGB1-Antagonisten auf den renalen Zellschutz bei postischämischer Nierenschädigung. Wir hatten die Hypothese aufgestellt, dass HMGB1 aus Myeloidzellen die Nierenschädigung in postischämischen Nieren verschlimmert. Die Deletion von endogenem HMGB1 in myeloischen Zellen reduziert die Entzündungsreaktion in postischämischen Nieren. Ich beobachtete jedoch eine verschlimmerte AKI bei MLys-HMGB1-Knockout-Mäusen, die mit weniger renalen residenten DCs und mehr infiltrierenden Monozyten-abgeleiteten Makrophagen während der renalen IRI verbunden war. Der verstärkte Zelltod und die Nierenschädigung trugen zur Rekrutierung peripherer Leukozyten bei, was bei AKI weitere Zellschäden und Gewebeschädigungen hervorrief. Darüber hinaus modulierte endogenes HMGB1 in myeloischen Zellen den Phänotypen infiltrierender dendritischer Zellen und Makrophagen, was zur Heilung des Nierengewebes in der Erholungsphase beitragen kann. Somit verbesserte endogenes HMGB1 in myeloischen Zellen die AKI und verhinderte eine postischämische CKD. Wir hatten die Hypothese aufgestellt, dass nukleäres HMGB1 in Pax8-positiven Tubuluszellen zu Tubulusschäden bei Ischämie beiträgt. Meine Daten zeigten, dass tubulär abgeleitetes endogenes HMGB1 als später Mediator zur Nierenschädigung in postischämischen Nieren beitrug. HMGB1-Mangel erleichtert das Fortschreiten von Fibrose und CKD, aber nicht von AKI in postischämischen Nieren. HMGB1-Knockout-Tubuluszellen zeigten zu einem späten Zeitpunkt eine abgeschwächte Wasserstoffperoxid (H2O2)-induzierten Zellschädigung. Somit trug nukleäres HMGB1 in Tubuluszellen als später Mediator zum Übergang von AKI zu CKD in postischämischen Nieren bei. Freigesetztes HMGB1 wirkt wahrscheinlich als Gefahrensignal bei Nierenschäden in postischämischen Nieren. Die HMGB1-Antagonisten mit Glycyrrhizinsäure oder Ethylpyruvat wurden verwendet, um die extrazelluläre HMGB1-Freisetzung während einer postischämischen Nierenschädigung zu blockieren. Die HMGB1-Inhibitoren senkten die Plasmaspiegel von HMGB1 und Kreatinin und verbesserten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach AKI und den Übergang zur CKD bei postischämischen Nieren. HMGB1-Inhibitoren können in der Erholungsphase an der Gewebeheilung teilnehmen. HMGB1-Antagonisten verbesserten in vitro den H2O2-induzierten Zelltod sowohl in primären murinen tubulären Zellen als auch in kultivierten humanen primären Nierenzellen. Somit könnte HMGB1 als therapeutisches Ziel dienen, um Nierenschäden in postischämischen Nieren zu verhindern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass freigesetztes HMGB1 an einer Nierenschädigung bei postischämischen Nieren beteiligt war, was ein therapeutisches Ziel zum Schutz vor Nierenschäden bei renaler IRI darstellen könnte. Der Beitrag von endogenem HMGB1 zur Nierenschädigung hängt jedoch von der Zelllinie ab. Von Myeloidzellen abgeleitetes HMGB1 verbessert die Nierenschädigung, und von den Nierentubuli abgeleitetes HMGB1 ist an der Gewebeschädigung bei renaler IRI beteiligt. Somit hängt die Rolle von HMGB1 vom Ort und der Zelllinie ab, was die schädliche oder vorteilhafte Wirkung auf eine Nierenschädigung bestimmen kann., HMGB1 as a damage-associated molecular pattern (DAMP) released from necrotic cells and activated immune cells triggers the infiltration of immune cells and contributes to kidney injury in postischemic kidneys. Targeting HMGB1 with cell-specific HMGB1 deficiency or antagonists may protect against kidney injury in postischemic kidneys. Here I established two transgenic mice lines: MLys-HMGB1 mice with HMGB1 deficiency in myeloid cells and Pax8-HMGB1 mice with inducible HMGB1 deficiency in Pax8-positive tubular cells. To test if HMGB1 promotes kidney injury, I studied the effect of HMGB1 deficiency in myeloid cells or Pax8-positive tubular cells on acute kidney injury (AKI) and progression of chronic kidney injury (CKD) as a consequence of renal unilateral ischemia-reperfusion injury (IRI). In addition, I investigated the effect of HMGB1 antagonists on renal cellular protection in postischemic kidney injury. We had hypothesized that myeloid cell-derived HMGB1 aggravates kidney injury in postischemic kidneys. Deletion of endogenous HMGB1 in myeloid cells ameliorates the inflammatory response in postischemic kidneys. However, I observed aggravated AKI in MLys-HMGB1 knockout mice, which was associated with less renal resident DCs and more infiltrating monocyte-derived macrophages during renal IRI. The aggravated cell death and kidney injury contributed to the recruitment of peripheral leukocytes, which further provoked more cellular damage and tissue injury in AKI. In addition, endogenous HMGB1 in myeloid cells modulated the phenotype of infiltrating dendritic cells and macrophages, which may contribute to renal tissue healing in the recovery phase. Thus, endogenous HMGB1 in myeloid cells ameliorated AKI and prevented postischemic CKD. We had hypothesized that nuclear HMGB1 in Pax8-positive tubular cells contributes to tubular damage under ischemia. My data showed that tubular-derived endogenous HMGB1 as a late mediator contributed to kidney injury in postischemic kidneys. HMGB1 deficiency ameliorated the progression of fibrosis and CKD but not AKI in postischemic kidneys. HMGB1 knockout tubular cells showed attenuated hydrogen peroxide (H2O2)-induced cellular damage at a late time point. Thus, nuclear HMGB1 in tubular cells as a late mediator contributed to the transition of AKI to CKD in postischemic kidneys. Released HMGB1 likely acts as a danger signal during kidney injury in postischemic kidneys. I administrated HMGB1 antagonists with glycyrrhizic acid or ethyl pyruvate to block extracellular HMGB1 release during postischemic kidney injury. My data showed HMGB1 inhibitors decreased plasma levels of HMGB1 and creatinine with better outcomes of glomerular filtration rate (GFR) in AKI, and prevent the transition of AKI to CKD in postischemic kidneys. HMGB1 inhibitors may participate tissue healing in the recovery phase. HMGB1 antagonists ameliorated H2O2-induced cell death in both primary murine tubular cells and cultured human primary renal cells in vitro. Thus, HMGB1 could serve as a therapeutic target to prevent kidney injury in postischemic kidneys. In conclusion, released HMGB1 participated in kidney injury in postischemic kidneys, which may represent a therapeutic target to protect against kidney injury in renal IRI. However, the contribution of endogenous HMGB1 to kidney injury depends on cell lineage. Myeloid cell-derived HMGB1 ameliorates kidney injury, and renal tubular-derived HMGB1 participates in tissue injury in renal IRI. Thus, the role of HMGB1 depends on the location and cell lineage, which may determine the detrimental or beneficial effect to kidney injury.
Hmgb1, fibrosis, inflammation, macrophages, regeneration, necroinflammation
Zhao, Zhibo
2022
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Zhao, Zhibo (2022): Differential roles of HMGB1 in myeloid cells versus tubular epithelial cells in the healthy or postischemic kidney. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

HMGB1 als Damage-Associated Molecular Pattern (DAMP), das von nekrotischen Zellen und aktivierten Immunzellen freigesetzt wird, löst die Infiltration von Immunzellen aus und trägt zur Nierenschädigung in postischämischen Nieren bei. Das Targeting von HMGB1 mit zellspezifischem HMGB1-Mangel oder Antagonisten könnte bei postischämischen Nieren vor Nierenschäden schützen. Hier habe ich zwei transgene Mäuselinien etabliert: MLys-HMGB1-Mäuse mit HMGB1-Mangel in myeloischen Zellen und Pax8-HMGB1-Mäuse mit induzierbarem HMGB1-Mangel in Pax8-positiven Tubuluszellen. Um zu testen, ob HMGB1 in myeloischen Zellen und Tubuluszellen eine Nierenschädigung fördert, habe ich die Wirkung eines HMGB1-Mangels in myeloischen Zellen oder Pax8-positiven Tubuluszellen auf akute Nierenschädigung (AKI) und das Fortschreiten einer chronischen Nierenschädigung (CKD) als Folge einer einseitigen renalen Ischämie-Reperfusionsschädigung untersucht (IRI). Außerdem untersuchte ich die Wirkung von HMGB1-Antagonisten auf den renalen Zellschutz bei postischämischer Nierenschädigung. Wir hatten die Hypothese aufgestellt, dass HMGB1 aus Myeloidzellen die Nierenschädigung in postischämischen Nieren verschlimmert. Die Deletion von endogenem HMGB1 in myeloischen Zellen reduziert die Entzündungsreaktion in postischämischen Nieren. Ich beobachtete jedoch eine verschlimmerte AKI bei MLys-HMGB1-Knockout-Mäusen, die mit weniger renalen residenten DCs und mehr infiltrierenden Monozyten-abgeleiteten Makrophagen während der renalen IRI verbunden war. Der verstärkte Zelltod und die Nierenschädigung trugen zur Rekrutierung peripherer Leukozyten bei, was bei AKI weitere Zellschäden und Gewebeschädigungen hervorrief. Darüber hinaus modulierte endogenes HMGB1 in myeloischen Zellen den Phänotypen infiltrierender dendritischer Zellen und Makrophagen, was zur Heilung des Nierengewebes in der Erholungsphase beitragen kann. Somit verbesserte endogenes HMGB1 in myeloischen Zellen die AKI und verhinderte eine postischämische CKD. Wir hatten die Hypothese aufgestellt, dass nukleäres HMGB1 in Pax8-positiven Tubuluszellen zu Tubulusschäden bei Ischämie beiträgt. Meine Daten zeigten, dass tubulär abgeleitetes endogenes HMGB1 als später Mediator zur Nierenschädigung in postischämischen Nieren beitrug. HMGB1-Mangel erleichtert das Fortschreiten von Fibrose und CKD, aber nicht von AKI in postischämischen Nieren. HMGB1-Knockout-Tubuluszellen zeigten zu einem späten Zeitpunkt eine abgeschwächte Wasserstoffperoxid (H2O2)-induzierten Zellschädigung. Somit trug nukleäres HMGB1 in Tubuluszellen als später Mediator zum Übergang von AKI zu CKD in postischämischen Nieren bei. Freigesetztes HMGB1 wirkt wahrscheinlich als Gefahrensignal bei Nierenschäden in postischämischen Nieren. Die HMGB1-Antagonisten mit Glycyrrhizinsäure oder Ethylpyruvat wurden verwendet, um die extrazelluläre HMGB1-Freisetzung während einer postischämischen Nierenschädigung zu blockieren. Die HMGB1-Inhibitoren senkten die Plasmaspiegel von HMGB1 und Kreatinin und verbesserten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach AKI und den Übergang zur CKD bei postischämischen Nieren. HMGB1-Inhibitoren können in der Erholungsphase an der Gewebeheilung teilnehmen. HMGB1-Antagonisten verbesserten in vitro den H2O2-induzierten Zelltod sowohl in primären murinen tubulären Zellen als auch in kultivierten humanen primären Nierenzellen. Somit könnte HMGB1 als therapeutisches Ziel dienen, um Nierenschäden in postischämischen Nieren zu verhindern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass freigesetztes HMGB1 an einer Nierenschädigung bei postischämischen Nieren beteiligt war, was ein therapeutisches Ziel zum Schutz vor Nierenschäden bei renaler IRI darstellen könnte. Der Beitrag von endogenem HMGB1 zur Nierenschädigung hängt jedoch von der Zelllinie ab. Von Myeloidzellen abgeleitetes HMGB1 verbessert die Nierenschädigung, und von den Nierentubuli abgeleitetes HMGB1 ist an der Gewebeschädigung bei renaler IRI beteiligt. Somit hängt die Rolle von HMGB1 vom Ort und der Zelllinie ab, was die schädliche oder vorteilhafte Wirkung auf eine Nierenschädigung bestimmen kann.

Abstract

HMGB1 as a damage-associated molecular pattern (DAMP) released from necrotic cells and activated immune cells triggers the infiltration of immune cells and contributes to kidney injury in postischemic kidneys. Targeting HMGB1 with cell-specific HMGB1 deficiency or antagonists may protect against kidney injury in postischemic kidneys. Here I established two transgenic mice lines: MLys-HMGB1 mice with HMGB1 deficiency in myeloid cells and Pax8-HMGB1 mice with inducible HMGB1 deficiency in Pax8-positive tubular cells. To test if HMGB1 promotes kidney injury, I studied the effect of HMGB1 deficiency in myeloid cells or Pax8-positive tubular cells on acute kidney injury (AKI) and progression of chronic kidney injury (CKD) as a consequence of renal unilateral ischemia-reperfusion injury (IRI). In addition, I investigated the effect of HMGB1 antagonists on renal cellular protection in postischemic kidney injury. We had hypothesized that myeloid cell-derived HMGB1 aggravates kidney injury in postischemic kidneys. Deletion of endogenous HMGB1 in myeloid cells ameliorates the inflammatory response in postischemic kidneys. However, I observed aggravated AKI in MLys-HMGB1 knockout mice, which was associated with less renal resident DCs and more infiltrating monocyte-derived macrophages during renal IRI. The aggravated cell death and kidney injury contributed to the recruitment of peripheral leukocytes, which further provoked more cellular damage and tissue injury in AKI. In addition, endogenous HMGB1 in myeloid cells modulated the phenotype of infiltrating dendritic cells and macrophages, which may contribute to renal tissue healing in the recovery phase. Thus, endogenous HMGB1 in myeloid cells ameliorated AKI and prevented postischemic CKD. We had hypothesized that nuclear HMGB1 in Pax8-positive tubular cells contributes to tubular damage under ischemia. My data showed that tubular-derived endogenous HMGB1 as a late mediator contributed to kidney injury in postischemic kidneys. HMGB1 deficiency ameliorated the progression of fibrosis and CKD but not AKI in postischemic kidneys. HMGB1 knockout tubular cells showed attenuated hydrogen peroxide (H2O2)-induced cellular damage at a late time point. Thus, nuclear HMGB1 in tubular cells as a late mediator contributed to the transition of AKI to CKD in postischemic kidneys. Released HMGB1 likely acts as a danger signal during kidney injury in postischemic kidneys. I administrated HMGB1 antagonists with glycyrrhizic acid or ethyl pyruvate to block extracellular HMGB1 release during postischemic kidney injury. My data showed HMGB1 inhibitors decreased plasma levels of HMGB1 and creatinine with better outcomes of glomerular filtration rate (GFR) in AKI, and prevent the transition of AKI to CKD in postischemic kidneys. HMGB1 inhibitors may participate tissue healing in the recovery phase. HMGB1 antagonists ameliorated H2O2-induced cell death in both primary murine tubular cells and cultured human primary renal cells in vitro. Thus, HMGB1 could serve as a therapeutic target to prevent kidney injury in postischemic kidneys. In conclusion, released HMGB1 participated in kidney injury in postischemic kidneys, which may represent a therapeutic target to protect against kidney injury in renal IRI. However, the contribution of endogenous HMGB1 to kidney injury depends on cell lineage. Myeloid cell-derived HMGB1 ameliorates kidney injury, and renal tubular-derived HMGB1 participates in tissue injury in renal IRI. Thus, the role of HMGB1 depends on the location and cell lineage, which may determine the detrimental or beneficial effect to kidney injury.