Intermittierende Therapie mit Levosimendan bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz

Blaschke, Matthias (2022): Intermittierende Therapie mit Levosimendan bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Hintergrund: Die Indikation zur Herztransplantation besteht bei Patienten ≤ 65 Jahren mit terminaler Herzkrankheit und sekundärem Organversagen nach Ausschöpfung medikamentöser und interventioneller Therapien. Die Wartezeit dauert je nach Blutgruppe viele Monate und kann den Gebrauch von „klassischen“ Inotropika als Überbrückungstherapie notwendig machen. Wegen fehlender Effektivität, Sicherheitsbedenken und Toleranzerscheinungen wird deren Einsatz kontrovers diskutiert. Der Kalziumsensitizer Levosimendan kann eine mögliche Alternative für Patienten darstellen, die eine überbrückende Therapie mit einem Inotropikum benötigen. Studienziel und Methoden: Die vorliegende Analyse charakterisiert die Effektivität und Komplikationsrate einer intermittierenden Therapie mit Levosimendan bei hospitalisierten Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz vor einer Herztransplantation. Das zu untersuchende Kollektiv ergab sich aus einem Gesamtkollektiv von 95 Patienten, welche im Zeitraum 2011 – 2018 auf der Intensivstation des Krankenhauses Neuwittelsbach in München hochdringlich (HU) auf eine Herztransplantation warteten, dauerhaft intensivmedizinisch überwacht wurden und intermittierend Levosimendan erhielten. Die Datenerfassung erfolgte retrospektiv aus archivierten Krankenakten, welche im Zentralarchiv entliehen und ausschließlich zum Zwecke der Auswertung eingesehen und anschließend pseudonymisiert in einer Excel-Tabelle dokumentiert wurden. Neben der Dokumentation von allgemeinen Patientendaten wurden Informationen über den Transplantations-Status und der zugehörigen Wartezeit, wichtige klinische Zielgrößen sowie Laborparameter, Infusionsschemata der Levosimendangabe und auftretende unerwünschte Ereignisse dokumentiert. Die hämodynamischen Daten und Laborparameter wurden vor Levosimendan, 4-8 Tage sowie 14-20 Tage nach Levosimendaninfusion (12.5 mg; 0,05-0.1 µg / kg / min über 24-48h) ausgewertet. Ergebnisse: Entsprechend o.g. Kriterien wurde 34 Patienten (6 Frauen, 28 Männer) im mittleren Alter von 51 ±10 Jahren im NYHA Stadium III-IV in die Studie eingeschlossen. Bei 11 Patienten zeigte sich eine ischämische Kardiomyopathie (32%), bei 19 Patienten eine dilatative Kardiomyopathie (56%) und bei 4 Patienten eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie [ARVC, (12%)]. Die kardiale Basismedikation zur Herzinsuffizienztherapie wurde möglichst beibehalten und bei Indikation für eine inotrope Therapie Levosimendan in einem Intervall von 4 Wochen appliziert. Bei 6 Patienten (18%) traten nach Levosimendan ventrikuläre Salven oder gehäufte ventrikuläre Extrasystolen auf, 5 Patienten (15%) zeigten während oder kurz nach der Therapie nicht therapiebedürftige, selbstlimitierende ventrikuläre Tachykardien. Die Laborparameter Natrium, Kalium, Hämoglobin und CRP zeigten keine signifikanten Änderungen im Verlauf. Hingegen zeigte sich eine signifikante Reduktion des Kreatinins unmittelbar nach Infusion (initial 1.43 ± 0.4 mg/dl; nach 4-8 Tagen 1.28 ± 0.3 mg/dl; p <0.0005) mit einem Wiederanstieg nach 14- 20 Tagen (1.43 ± 0.3 mg/dl). Bilirubin zeigte sich ebenfalls signifikant nach Levosimendan reduziert (initial 1.63 ± 0.7 mg/dl; nach 4-8 Tagen 1.30 ± 0.5 mg/dl; p <0.0005) mit einem partiellen Wiederanstieg (nicht-signifikant) im Verlauf (1.34 ± 0.5 mg/dl). Der Herzinsuffizienzmarker BNP viel nach Levosimendan signifikant ab (initial 1565 ± 1136 ng/l; nach 4-8 Tagen 1103 ± 895 ng/l; p <0.0001), während er im längeren Zeitverlauf wieder auf das alte Niveau anstieg (1462 ± 1001 ng/l; p <0.001 versus Werte nach 4-8 Tagen). 28 Patienten (82%) konnten nach einer mittleren Wartezeit von 6±5 Monaten erfolgreich transplantiert werden. Die maximale Wartezeit betrug 12 Monate und war insbesondere abhängig von der Blutgruppe (Blutgruppe 0: 5,49 ± 3,22 Monate; Blutgruppe AB 0,58 ± 0,52 Monate). 6 Patienten blieben ohne Transplantation (18%), davon musste 1 Patient (3%) bei Stabilisierung nicht weiter gelistet werden, 2 Patienten (6%) erhielten bei klinischer Verschlechterung ein LVAD (6%) und 3 Patienten (9%) verstarben während der Wartezeit. Schlussfolgerungen: In der vorliegenden nicht randomisierten, monozentrischen Studie zeigte sich die Gabe von Levosimendan sicher und effektiv, insbesondere konnte bei den meisten Patienten eine weitere Verschlechterung der kardialen, hepatologischen und nephrologischen Parameter verhindert werden. Aufgrund der Halbwertzeit von wenigen Wochen sind intermittierende, repetitive Levosimendan-Gaben notwendig, eine gehäufte Arrhythmogenität wurde nicht beobachtet. Die gewonnen Daten und positiven Erkenntnisse aus der vorliegenden Studie sollten nun in einer prospektiven, randomisierten Studie mit Levosimendan bestätigt werden bevor grundlegende Therapie-Empfehlungen erfolgen können.

Abstract

Intermittent therapy with levosimendan in patients with advanced heart failure Therapeutic options for patients with advanced heart failure on the high-urgent (HU) heart transplant (HTx) waiting list are limited. In view of the limited data on the usefulness of classic inotropes, the calcium sensitizer levosimendan (Lev) may be a possible alternative for patients in need of a repetitive therapy with an inotropic agent as a bridge to HTx. In a single-center open-label study we retrospectively analyzed data from 34 HU-listed patients (from a total collective of 95 HU patients) who repetitively received Lev (12.5 mg; 0,05-0.1 μg / kg / min over 24-48h) in 2-8 weeks intervals due to cardiac instability and/or progressive second organ dysfunction. Potential side effects as well as changes of kidney, liver and heart functional parameters were evaluated (0-6 days before, 4-8 days and 14-20 days after Lev infusion). Patient collective: age 51 ± 10 years, 6 women, 28 men; NYHA stage III-IV. 11 Patients with ischemic cardiomyopathy (32%), 19 patients with dilated cardiomyopathy (56%), 4 patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (12%). Results: The waiting time for HTx was up to 12 months (6 ± 5 months). There were no adverse, serious events (resuscitation, defibrillation for ventricular tachycardia (VT), intubation and ventilation, renal replacement therapy) up to 7 days after Lev infusion. Transient cardiac arrhythmias (ventricular bursts or non-sustained VTs) occurred in 11 patients (32%) with spontaneous termination and no need of urgent anti-arrhythmic therapy. The values for sodium, potassium, Hb and CRP did not change significantly after Lev. In contrast, there was a significant reduction in creatinine after 4-8 days (initially 1.43 ± 0.4 mg/dl; after 4-8 days 1.28 ± 0.3 mg/dl; p <0.0005) with an increase again after 14 - 20 days (1.43 ± 0.3 mg/dl). The bilirubin value was significantly reduced after 4-8 days (initially 1.63 ± 0.7 mg/dl; after 4-8 days 1.30 ± 0.5 mg/dl; p <0.0005) with only partial (non-significant) increases again over the course (1.34 ± 0.5 mg/dl). The BNP value was significantly reduced 4-8 days after administration of Lev (initially 1565 ± 1136 ng/l; after 4-8 days 1103 ± 895 ng/l; p <0.0001) and increased again in the longer time course (1462 ± 1001 ng/l; p <0.001 versus 4-8 days). 28 patients were successfully transplanted (82%). 6 patients remained without HTx (18%), of which 1 patient (3%) with clinical improvement could be discharged. 2 patients (6%) received an LVAD and 3 patients (9%) died during the waiting period. Conclusion: Intermittent therapy with Lev as "a bridge to transplant" is safe and effective concerning deterioration of heart failure and prevention of progressive kidney/hepatic dysfunction. However, a prospective randomized multi-center trial is necessary to underscore the encouraging data of this observational, single center study.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Levosimendan, Herzinsuffizienz, Herztransplantation
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 7. Juli 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Weis, Michael