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Endokrine und neurogene Einflussfaktoren in der Pathogenese der Sarkopenie
Endokrine und neurogene Einflussfaktoren in der Pathogenese der Sarkopenie
Die Pathogenese der Sarkopenie, des Muskelschwunds im Alter, stellt ein multifaktorielles Problem dar. Aufgrund der zunehmenden Alterung der Gesellschaft und den mit einer Sarkopenie verbundenen Folgen von Immobilität, Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, erhöhten Sturz- und Frakturraten und hohen Kosten für das Gesundheitssystem ist das Interesse an der Erforschung pathogenetischer Faktoren und neuen Therapiemöglichkeiten groß. Diese Arbeit stellt Ergebnisse zu histopathologischen, neurogenen und endokrinen Faktoren in der Pathogenese der Sarkopenie dar. Bekannt ist eine altersbedingte Degeneration von Neuronen und folglich eine Denervation von Muskelfasern, welche dadurch atrophieren. Dieser Verlust von motorischen Einheiten trägt wesentlich zur Entstehung einer Sarkopenie bei. Weiterhin sind endokrine Veränderungen des Alters am Prozess einer muskulären Atrophie beteiligt. Insbesondere die Reduktion der Serumkonzentrationen der anabolen Hormonachse von Growth Hormone (GH) und Insulin-like Growth Faktor 1 (IGF-I) im Alter hat enormen Einfluss auf den Muskelmetabolismus und führt zu einer verminderten Stimulation anaboler Signalwege. Daneben vermittelt IGF-I auch einen neurotrophischen Effekt, indem es als Wachstumshormon auch ein Aussprießen von Axonendigungen in Neuronen stimulieren kann; ein Mechanismus, welcher zur Reinnervation nach Denervationsatrophie einer Muskelfaser essenziell ist. Es war daher das Ziel dieser Arbeit, einen Zusammenhang zwischen neurodegenerativen und endokrinen Aspekten in der Pathogenese der Sarkopenie im Rahmen einer Querschnittsstudie an geriatrischen Patienten zu untersuchen. Dazu wurden im Zeitraum von November 2017 bis März 2019 insgesamt 42 Patienten älter als 60 Jahre rekrutiert, welche aufgrund einer akuten Hüftfraktur operativ im Klinikum Großhadern der LMU versorgt werden mussten. Intraoperativ wurde eine Muskelbiopsie aus dem Musculus vastus lateralis zur Untersuchung von histopathologischen Veränderungen im alternden Muskel entnommen. Die weiteren studienbezogenen Untersuchungen beinhalteten eine Sarkopenie-Diagnostik mit Messung von Handkraft und Muskelmasse nach Kriterien der EWGSOP II (European Working Group of Sarcopenia in Older People), eine Bestimmung der Anzahl von motorischen Einheiten im Kleinfingermuskel mit dem elektromyographischen Verfahren der MUNIX-Messung (Motor Unit Number Index, MUNIX), sowie die Bestimmung der Hormone der GH/IGF-I Achse im Serum der Probanden. Die Auswertung der Muskelbiopsien zeigte eine für altersbedingte Vorgänge typische Atrophie der Typ II Muskelfasern, mit kompensatorischer Hypertrophie der Typ I Muskelfasern. Die Kohorte wurde anhand der MUNIX Werte in eine Kohorte mit Werten ober- bzw. unterhalb des Cut-Offs von 80 eingeteilt. Knapp die Hälfte (41.9%) aller Probanden präsentierte einen Verlust von motorischen Einheiten. Niedrige MUNIX-Werte waren signifikant mit einer Sarkopenie assoziiert. Diese Probanden zeigten ebenfalls konstant reduzierte Konzentrationen des Hormons IGF-I und seiner Bindungspartner Insulin-like-Growth-Faktor Binding Protein 3 (IGFBP-3) und Acid labile subunit (ALS). Reduzierte Konzentrationen der Hormone korrelierten signifikant mit dem Lebensalter, im Sinne einer altersbedingten ,,Somatopause‘‘. Weiterhin waren niedrige IGF-I Konzentrationen mit einem höheren Schweregrad einer Sarkopenie, mit einem Verlust von motorischen Einheiten (niedrigen MUNIX-Werten) und einem verminderten Proliferationspotential (Expression von Ki67 in Myoblasten) assoziiert. Die vermutlich zugrunde liegende Denervation von Muskelfasern wurde durch die Expression des Denervationsmarkers Neural cell adhesion molecule (NCAM) in 12 von 31 Muskelbiopsien nachgewiesen. Der Grad der Expression korrelierte ebenfalls signifikant mit niedrigen IGF-I Konzentrationen. Die Daten dieser Studie lassen vermuten, dass IGF-I eine essenzielle Rolle im Stoffwechsel von alterndem Muskelgewebe spielt. Eine Reduktion dieses anabolen Hormons mit zunehmendem Alter scheint zum Verlust von motorischen Einheiten durch Denervation und folglich auch zu einer Sarkopenie beizutragen. Zur erfolgreichen Reinnervation und Erhalt der muskulären Funktion sind demnach suffiziente IGF-I Konzentrationen in geriatrischen Patienten essenziell. Studien zu IGF-I Supplementation als therapeutische Option in der Behandlung der Sarkopenie erscheinen daher dringend notwendig.
Sarkopenie, IGF-I, MUNIX
Jarmusch, Stefanie
2022
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Jarmusch, Stefanie (2022): Endokrine und neurogene Einflussfaktoren in der Pathogenese der Sarkopenie. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die Pathogenese der Sarkopenie, des Muskelschwunds im Alter, stellt ein multifaktorielles Problem dar. Aufgrund der zunehmenden Alterung der Gesellschaft und den mit einer Sarkopenie verbundenen Folgen von Immobilität, Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, erhöhten Sturz- und Frakturraten und hohen Kosten für das Gesundheitssystem ist das Interesse an der Erforschung pathogenetischer Faktoren und neuen Therapiemöglichkeiten groß. Diese Arbeit stellt Ergebnisse zu histopathologischen, neurogenen und endokrinen Faktoren in der Pathogenese der Sarkopenie dar. Bekannt ist eine altersbedingte Degeneration von Neuronen und folglich eine Denervation von Muskelfasern, welche dadurch atrophieren. Dieser Verlust von motorischen Einheiten trägt wesentlich zur Entstehung einer Sarkopenie bei. Weiterhin sind endokrine Veränderungen des Alters am Prozess einer muskulären Atrophie beteiligt. Insbesondere die Reduktion der Serumkonzentrationen der anabolen Hormonachse von Growth Hormone (GH) und Insulin-like Growth Faktor 1 (IGF-I) im Alter hat enormen Einfluss auf den Muskelmetabolismus und führt zu einer verminderten Stimulation anaboler Signalwege. Daneben vermittelt IGF-I auch einen neurotrophischen Effekt, indem es als Wachstumshormon auch ein Aussprießen von Axonendigungen in Neuronen stimulieren kann; ein Mechanismus, welcher zur Reinnervation nach Denervationsatrophie einer Muskelfaser essenziell ist. Es war daher das Ziel dieser Arbeit, einen Zusammenhang zwischen neurodegenerativen und endokrinen Aspekten in der Pathogenese der Sarkopenie im Rahmen einer Querschnittsstudie an geriatrischen Patienten zu untersuchen. Dazu wurden im Zeitraum von November 2017 bis März 2019 insgesamt 42 Patienten älter als 60 Jahre rekrutiert, welche aufgrund einer akuten Hüftfraktur operativ im Klinikum Großhadern der LMU versorgt werden mussten. Intraoperativ wurde eine Muskelbiopsie aus dem Musculus vastus lateralis zur Untersuchung von histopathologischen Veränderungen im alternden Muskel entnommen. Die weiteren studienbezogenen Untersuchungen beinhalteten eine Sarkopenie-Diagnostik mit Messung von Handkraft und Muskelmasse nach Kriterien der EWGSOP II (European Working Group of Sarcopenia in Older People), eine Bestimmung der Anzahl von motorischen Einheiten im Kleinfingermuskel mit dem elektromyographischen Verfahren der MUNIX-Messung (Motor Unit Number Index, MUNIX), sowie die Bestimmung der Hormone der GH/IGF-I Achse im Serum der Probanden. Die Auswertung der Muskelbiopsien zeigte eine für altersbedingte Vorgänge typische Atrophie der Typ II Muskelfasern, mit kompensatorischer Hypertrophie der Typ I Muskelfasern. Die Kohorte wurde anhand der MUNIX Werte in eine Kohorte mit Werten ober- bzw. unterhalb des Cut-Offs von 80 eingeteilt. Knapp die Hälfte (41.9%) aller Probanden präsentierte einen Verlust von motorischen Einheiten. Niedrige MUNIX-Werte waren signifikant mit einer Sarkopenie assoziiert. Diese Probanden zeigten ebenfalls konstant reduzierte Konzentrationen des Hormons IGF-I und seiner Bindungspartner Insulin-like-Growth-Faktor Binding Protein 3 (IGFBP-3) und Acid labile subunit (ALS). Reduzierte Konzentrationen der Hormone korrelierten signifikant mit dem Lebensalter, im Sinne einer altersbedingten ,,Somatopause‘‘. Weiterhin waren niedrige IGF-I Konzentrationen mit einem höheren Schweregrad einer Sarkopenie, mit einem Verlust von motorischen Einheiten (niedrigen MUNIX-Werten) und einem verminderten Proliferationspotential (Expression von Ki67 in Myoblasten) assoziiert. Die vermutlich zugrunde liegende Denervation von Muskelfasern wurde durch die Expression des Denervationsmarkers Neural cell adhesion molecule (NCAM) in 12 von 31 Muskelbiopsien nachgewiesen. Der Grad der Expression korrelierte ebenfalls signifikant mit niedrigen IGF-I Konzentrationen. Die Daten dieser Studie lassen vermuten, dass IGF-I eine essenzielle Rolle im Stoffwechsel von alterndem Muskelgewebe spielt. Eine Reduktion dieses anabolen Hormons mit zunehmendem Alter scheint zum Verlust von motorischen Einheiten durch Denervation und folglich auch zu einer Sarkopenie beizutragen. Zur erfolgreichen Reinnervation und Erhalt der muskulären Funktion sind demnach suffiziente IGF-I Konzentrationen in geriatrischen Patienten essenziell. Studien zu IGF-I Supplementation als therapeutische Option in der Behandlung der Sarkopenie erscheinen daher dringend notwendig.