Ocular light effects on human autonomous function: the role of intrinsically photosensitive retinal ganglion cell sensitivity and time of day

Zauner, Johannes (2022): Ocular light effects on human autonomous function: the role of intrinsically photosensitive retinal ganglion cell sensitivity and time of day. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Introduction: Humans perceive light through the visual sense, but nonvisual effects of ocular light on vigilance, mood, well-being, and several autonomous functions are well known. Autonomic functions influenced by light include the nocturnal secretion of melatonin, setting the phase and amplitude of circadian rhythms, the cardiac contraction force, and the pupillary light reflex (PLR). Nonvisual effects are thought to be mainly governed by a group of short-wavelength‑sensitive intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGC). Yet other photoreceptors also contribute with their respective spectral sensitivity. This complicates the generalization of the results. The spectral dependency of the effects can vary depending on the experimental circumstances, especially regarding the time of day, as the roles of contributing receptors vary. The overall aim of this dissertation was to improve the real‑life applicability of previous findings in the field of nonvisual light effects through two studies: 1) The PEP study investigated the change in cardiac contraction force through sympathetic activation under common lighting conditions at two different times of day, to explore whether this effect was relevant under normal working conditions. 2) The PLR study investigated the spectral and circadian dependency of the pupillary light reflex under continuous, changing light compared to singularly applied (pulsed) light, to thereby explore whether previous findings about the ipRGC influence would hold up under continuous light. If so, it would be one important steppingstone on the way to a continuously measurable marker of nonvisual effects in a real‑life lighting scenario. Methodology: Both studies involved healthy, human participants who came to the experimental room (for the PEP study) or to the laboratory (for the PLR study). The studies were approved by the ethics committee of the Munich University of Applied Sciences, and all participants received written information about the study and gave their informed consent. In the PEP study, participants were exposed to three different lighting conditions, having differing melanopic stimuli but identical brightness at task level, at two times of the day. Lighting conditions in these settings resembled that of a workplace. At each setting, participants performed a challenging cognitive task after a baseline period. Measurements included impedance cardiography (ICG) and electrocardiography (ECG), mainly to calculate the effort‑related change in the left ventricular pre‑ejection period (∆PEP) which is an index for the sympathetically induced change in cardiac contraction force. Task performance was measured through the computer program. Individual traits and conditions were derived by questionnaire, such as chronotype, sleepiness, and subjective task load. Data were analyzed with novel linear mixed‑effect models. In the PLR study, participants were exposed to narrowband light in the mesopic range under Ganzfeld conditions. Nine protocols across three experiments contained series of continuous or discontinuous light stimuli after a dark adaptation period. Pupil diameters were measured with an eye tracker, individual traits such as chronotype were derived by questionnaire. Pupil diameters were used to calculate the normalized pupillary constriction (nPC) relative to a dark‑adapted protocol‑baseline diameter. Most data were analyzed with novel generalized additive mixed‑effect models (GAMMs). GAMMs are nonlinear statistical methods where the relationship between predictors and dependent variable are disentangled into nonparametric, so-called smooth functions, and parametric coefficients. This powerful type of model was introduced to the field of pupillometry as part of this study as it proved a particularly good fit for handling the complex coaction of various predictors on the pupil, such as wavelength, time, sequence, irradiance, time of day, and chronotype. Results: The PEP study showed that there is an effect of light on ∆PEP under common lighting conditions. However, the effect did not depend on the melanopic stimulus alone. The middle lighting condition in terms of the melanopic stimulus led to the highest sympathetic activation and thus higher effort without improving performance measures. The result is an inverted U-shaped relationship between the effect on ∆PEP and the melanopic stimulus predictor. While the session in the late afternoon led to greater effort compared to the morning session, there was no interaction of the time of day with the lighting conditions. The PLR study showed that short wavelength around the ipRGC maximum sensitivity had comparatively little influence on the nPC when the light stimuli were applied continuously. Instead, the wavelength dependency was conditional on the continuity of light. When the series of light stimuli was interrupted by short intervals of darkness, shorter wavelengths became more important, consistent with past research. The results for continuous light further indicate a circadian modulation of the wavelength dependency. This is consistent with a varying ipRGC influence across the day, dependent on a person’s chronotype. Regarding the re‑dilation after light offset, ipRGC influence was apparent. Re‑dilation was slowest for very short wavelengths below the ipRGC sensitivity under some circumstances, however, indicating the influence of other receptors. Limitations: The PEP study has a chronotype bias, as most participants were neutral or morning types. The time‑of‑day effect might be different for evening chronotypes. The PLR study is limited mostly by the apparatus, as the light dome only provided mesopic narrowband lighting conditions and results might differ with brighter light. Further, not all wavelengths had the same spectral irradiance, necessitating a mathematical correction as part of the data analysis. Conclusions: In both studies, a spectral ipRGC dependency was not readily present in the main results. In the PEP study, a mediating influence of cone photoreceptors seems likely but cannot be proven with the study data. Importantly, the effect of light on the effort‑related cardiac changes is present and relevant for common lighting conditions. As the light setting which resembles classical workplace conditions most closely also led to the highest effort, the other lighting conditions can be seen as an ergonomic improvement. In the PLR study, spectral ipRGC dependency is present in some of the protocols. The results indicate that the singularly applied (pulsed) stimuli are to be preferred when indexing a nonvisual effect. Continuously applied stimuli might still be relevant, however, as the circadian effect of wavelength dependency could be used as a marker for the phase of entrainment (i.e., chronotype) during continuous measurements – provided the effect can be replicated in this context in a future study.

Abstract

Einführung: Neben der visuellen Sinneswahrnehmung von Licht sind nichtvisuelle okulare Effekte von Licht auf Aufmerksamkeit, Stimmung, Wohlbefinden, und verschiedene autonome Funktionen des Menschen gut bekannt. Diese autonomen Funktionen umfassen bspw. die nächtliche Ausschüttung von Melatonin, die Steuerung der Phase und Amplitude des circadianen Rhythmus, die kardiale Kontraktionskraft, und den Pupillenlichtreflex (PLR). Gemeinhin wird angenommen, dass nichtvisuelle Effekte über eine, vor allem in den kurzen Wellenlängen um 480 nm sensitive, Population intrinsisch photosensitiver retinaler Ganglienziellen (ipRGC) vermittelt werden. Doch auch andere Photorezeptoren mit ihrer eigenen spektralen Sensitivität tragen zu diesen Effekten bei. Dieser extrinsische Einfluss auf die ipRGC erschwert die Verallgemeinerung von Ergebnissen. Denn die spektrale Abhängigkeit eines Effekts kann, abhängig von den experimentellen Umständen, von unterschiedlichen Photorezeptoren bestimmt sein, etwa abhängig von der Tageszeit. Das übergeordnete Ziel dieser Dissertation ist die verbesserte Anwendbarkeit vorangegangener Erkenntnisse anhand zweier Studien: 1) In der PEP-Studie wurde die Veränderung der kardialen Kontraktionskraft durch sympathische Aktivierung betrachtet. Unter üblichen Beleuchtungsbedingungen und zu zwei Tageszeiten wurde so untersucht, ob ein messbarer und relevanter Effekt auftritt. 2) In der PLR-Studie wurde die spektrale und circadiane Abhängigkeit des Pupillendurchmessers betrachtet. Im Vergleich von kontinuierlichem Licht mit wechselnder Wellenlänge zu einzeln dargebotenen Stimuli wurde so untersucht, ob bereits bekannte ipRGC-Einflüsse unter kontinuierlichem Licht auftreten. Dies wäre ein wichtiger Meilenstein im Hinblick auf einen kontinuierlich messbaren Marker des nichtvisuellen Effekts in einer realen Beleuchtungsumgebung. Methodik: An beiden Studien nahmen gesunde menschliche Probanden teil, entweder im experimentellen Studienraum (für die PEP-Studie) oder dem Labor (für die PLR Studie). Die Studien wurden von der Ethikkomission der Hochschule München genehmigt. Alle Versuchsteilnehmer wurden schriftlich zur Studie aufgeklärt und gaben anschließend ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme. Bei Probanden der PEP-Studie wurden drei unterschiedlichen Beleuchtungsbedingungen zu je zwei Tageszeiten untersucht. Die Beleuchtung unterschied sich im melanopischen (d.h. nichtvisuellen) Stimulus, war aber identisch in Bezug auf die resultierende Beleuchtungsstärke auf der Arbeitsoberfläche. Die Beleuchtungsbedingungen entsprachen jenen einer Büroarbeitsstätte. Probanden bearbeiteten unter jeder Beleuchtungsbedingung eine kognitiv anstrengende Aufgabe nach einer Ruhe-Referenzperiode. Messmethoden umfassten u.a. die Impedanzkardiographie (ICG) und Elektrokardiographie (EKG), primär um die anstrengungsbedingte Veränderung der linksventrikulären Präejektionsperiode (∆PEP) zu berechnen. Die ∆PEP operationalisiert die sympathische Veränderung der kardialen Kontraktionskraft. Die kognitive Aufgaben wurde durch ein Computerprogramm gestellt, welches auch die Aufgabenleistung erfasste. Weitere Parameter zur Charakterisierung der Person wurden über Fragebögen erhoben, wie etwa der Chronotyp, Müdigkeit, oder die subjektive Aufgabenschwierigkeit. Die Daten wurden mit neuartigen linearen gemischten Modellen analysiert. In der PLR-Studie wurden engbandige (chromatische) Lichtreize auf mesopischem Helligkeitsniveau in einer Ganzfeld‑Kugel appliziert. Diese Lichtreize folgten auf eine Dunkeladaptionsperiode und waren in Dauer und Abfolge abhängig vom Studienprotokoll. Insgesamt wurden neun Protokolle entwickelt, verteilt auf drei Experimente. Die Pupillendurchmesser der Probanden wurden mit einem Eye-Tracker gemessen. Weitere Merkmale, wie etwa der Chronotyp, wurden mittels Fragebogen erhoben. Aus dem zeitabhängigen Pupillendurchmesser wurde die normalisierte Pupillenkonstriktion (nPC) berechnet, basierend auf einem dunkeladaptierten Referenzdurchmesser. Der Großteil der Daten wurde mit generalisierten additiven gemischten Modellen (GAMM) analysiert. GAMMs zählen zu den nichtlinearen statistischen Modellen. Mittels GAMMs werden die Zusammenhänge zwischen abhängiger und unabhängigen Variablen in nichtparametrische Funktionen und parametrische Koeffizienten aufgelöst. Im Rahmen der PLR-Studie wurde dieser neuartige Modelltyp in die Pupillen-Forschung eingeführt, da er sich hervorragend für die komplexe Verschränkung unterschiedlicher Einflussfaktoren auf die Pupille eignet, wie etwa Wellenlänge, Zeit, Reihenfolge, Bestrahlungsstärke, Tageszeit, und Chronotyp. Ergebnisse: Die PEP-Studie zeigt einen Lichteffekt auf ∆PEP unter üblichen Beleuchtungsbedingungen. Der Effekt kann jedoch nicht auf den melanopischen Stimulus (allein) zurückgeführt werden. Die mittlere Beleuchtungsbedingung im Hinblick auf den melanopischen Stimulus resultiert in der stärksten sympathischen Aktivierung – und damit auch Anstrengung – ohne eine Verbesserung der Aufgabenleistung gegenüber den anderen Lichtbedingungen. Es resultiert ein umgekehrt-U-förmiger Zusammenhang zwischen dem Effekt auf die ∆PEP und der Intensität des melanopischen Stimulus. In Bezug auf die Tageszeit ist der Spätnachmittag gegenüber dem Morgen mit erhöhter Anstrengung verbunden, jedoch ohne eine Interaktion mit den Beleuchtungsbedingungen. Die PLR-Studie zeigt geringen Einfluss von Wellenlängen im Bereich des ipRGC Sensitivitätsmaximum auf die nPC, wenn die Lichtreize kontinuierlich appliziert werden. Werden die Lichtreize hingegen von kurzen Dunkelintervallen unterbrochen, besitzen Wellenlängen im ipRGC Sensitivitätsbereich höhere Wirkung und entsprechen eher den bisher veröffentlichten Ergebnissen. Weiterhin zeigt sich ein circadianer Mediatoreffekt auf die spektrale Abhängigkeit, insbesondere bei kontinuierlich applizierten Lichtreizen. Dies ist konsistent mit einer Modulation des ipRGC Einflusses auf die Pupille, abhängig von der Tageszeit und dem Chronotyp. Bezüglich der Redilation der Pupille nach einem Lichtreiz zeigt sich ein ipRGC Einfluss. Unter einigen experimentellen Randbedingungen ist die Redilation jedoch von sehr kurzen Wellenlängen unterhalb des ipRGC Maximums bestimmt, was auf einen Einfluss anderer Photorezeptoren hindeutet. Einschränkungen: Die PEP-Studie weist einen Bias bzgl. der Anzahl der teilnehmenden Probanden eines Chronotyps auf. Die meisten Probanden waren Neutral- oder Morgentypen. Der tageszeitabhängige Effekt könnte sich daher bei Abendtypen anders verhalten als in der Studie gezeigt. Die PLR-Studie ist hauptsächlich durch die Ganzfeld-Kugel limitiert, deren chromatisches Licht lediglich ein mesopisches Helligkeitsniveau erreicht. Die Ergebnisse könnten für hellere Beleuchtungsbedingungen abweichen. Zudem ist die spektrale Bestrahlungsstärke nicht über alle Wellenlängen hinweg konstant, was jedoch durch eine mathematische Korrektur im Rahmen der Datenanalyse berücksichtigt werden konnte. Schlussfolgerung: In beiden Studien zeigt sich eine Abhängigkeit von der spektralen ipRGC‑Sensitivität nicht direkt aus den Hauptergebnissen. In der PEP-Studie scheint eine Mediation durch Zapfen-Rezeptoren wahrscheinlich, kann aber nicht mit den vorliegenden Daten erwiesen werden. Wichtig ist jedoch, dass es einen Effekt der Beleuchtungssituation auf die anstrengungsbedingte kardiale Kontraktionskraftänderung gibt, die auch unter üblichen Arbeitslichtbedingungen relevant ist. Da die Beleuchtungsbedingung, die einer typischen Arbeitsbeleuchtung am nächsten kommt, auch zur größten Anstrengung bei gleicher Leistung führt, können die anderen Beleuchtungsbedingungen als ergonomische Verbesserung angesehen werden. In der PLR-Studie ist eine ipRGC‑Abhängigkeit in manchen Protokollen ersichtlich. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass singulär applizierte Lichtreize in dieser Hinsicht zu bevorzugen sind. Kontinuierlich applizierte Lichtreize bieten aufgrund der circadianen Mediation der Pupille hingegen möglicherweise einen Ansatz zur Durchführung von kontinuierlichen Pupillenmessungen, als Marker für die Chronotypenbestimmung (d.h. Phase of Entrainment). Die Voraussetzung dafür ist eine Replikation des Effekts in diesem Kontext in einer zukünftigen Studie.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: melanopic, non-image-forming, ipRGC, effort-related cardiac response, pupillary light reflex
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 22. Juni 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Strasburger, Hans