Therapeutic potential of enhancing mitochondrial Calcium uptake in experimental cardiac arrhythmia models

Schweitzer, Maria Katharina (2022): Therapeutic potential of enhancing mitochondrial Calcium uptake in experimental cardiac arrhythmia models. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Cardiovascular diseases (CVDs) constitute the leading cause of death worldwide and will continue to dominate mortality trends in the future. Despite a general decline of CVD-related deaths, mortality rates attributed to arrhythmia are still on the rise. Common antiarrhythmics display perilous side effects and are often not effective pointing out an urgent need for novel therapeutic approaches. Cardiac contractility and rhythmicity are critically linked to a well-balanced Calcium homeostasis in the myocardium and cardiac arrhythmias are often associated with perturbations in cellular Calcium handling. Mitochondria play a substantial, yet barely acknowledged, role in cellular Calcium handling and are associated with CVDs. In previous experiments, the novel dihydropyrrole carboxylic ester efsevin was identified by its ability to restore rhythmic cardiac contractions in a zebrafish cardiac fibrillation model. This was caused by activation of the voltage-dependent anion channel 2 (VDAC2) in the OMM which consecutively increased mitochondrial Calcium uptake causing enhanced clearance of cytosolic Calcium and thus a reduction of arrhythmogenic Calcium waves. Despite these pronounced effects, experiments in mammalian disease models were still lacking. In the current thesis, we investigated the potential of a pharmacological activation of mitochondrial Calcium uptake for the treatment of cardiac arrhythmia. To this aim, we applied efsevin as well as the flavonoid kaempferol, both enhancing Calcium uptake into mitochondria in different mammalian models of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT).

Abstract

Kardiovaskuläre Erkrankungen (KVEs) stellen heute und voraussichtlich auch in der nahen Zukunft weltweit die Haupttodesursache dar. Dabei steigen insbesondere Todesfälle bedingt durch Arrhythmien weiterhin an. Da gängige Antiarrhythmika gravierende Nebenwirkungen aufweisen und häufig nur begrenzt wirksam sind, besteht besondere Dringlichkeit bei der Entwicklung neuartiger Therapieansätze. Kontraktilität und Rhythmizität des Herzens sind eng mit einer funktionalen Calcium-Homöostase des Myokards verknüpft und so sind Arrhythmien oftmals mit Störungen des zellulären Calcium-Haushaltes assoziiert. Mitochondrien spielen hier eine grundlegende, jedoch bislang stark unterschätzte Rolle. Im vorliegenden Promotionsvorhaben wurde das Potential einer pharmakologischen Aktivierung der mitochondrialen Calcium-Aufnahme zur Behandlung von Arrhythmien untersucht. Hierbei fand einerseits die neuartige synthetische Substanz Efsevin Einsatz, ein Dihydropyrrolcarboxylester, welcher die Aktivität des voltage-dependent anion channels 2 (VDAC2) in der äußeren mitochondrialen Membran verstärkt. Andererseits wurde das Flavonoid Kaempferol als Agonist des mitochondrialen Calcium-Uniporters (MCU) untersucht. In früheren Arbeiten konnte Efsevin die rhythmische Kontraktion des Herzens in einem Zebrafisch-Arrhythmiemodell wiederherstellen. Der antiarrhythmische Effekt von Efsevin konnte hier direkt auf eine gesteigerte Aktivierung des mitochondrialen Calcium-Kanals VDAC2 zurückgeführt werden. Hierdurch ergibt sich eine gesteigerte Aufnahme und somit Abpufferung von zytosolischem Calcium in die Mitochondrien. Zusätzlich resultierte die Applikation von Efsevin in einer Reduktion arrhythmogener Calcium-Wellen in Wildtyp-Kardiomyozyten der Maus. Trotz dieser vielversprechenden Befunde existierten bis dato keine Studien zu KVE-Krankheitsmodellen an Säugetieren, was hier durch die Evaluierung der Wirksamkeit von Efsevin in einem Arrhythmie-Modell der Maus sowie zwei humanen Arrhythmie-Modellen adressiert wurde.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: arrhythmia, mitochondria, MCU, MiCUp, VDAC2
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 28. April 2022
• 1. Bericht­erstatter:in: Mederos y Schnitzler, Michael