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Die Rolle des EGR/NAB2/p130Cas Signaltransduktions-Netzwerks in der Progression und Therapieresistenzentwicklung von Tumoren – Identifikation von Biomarkern und therapeutischen Zielen
Die Rolle des EGR/NAB2/p130Cas Signaltransduktions-Netzwerks in der Progression und Therapieresistenzentwicklung von Tumoren – Identifikation von Biomarkern und therapeutischen Zielen
Das breast cancer antiestrogen resistance 1 (BCAR1) -Gen kodiert für das Adapterprotein p130 Crk-associated substrate (Cas), welches als Knotenpunkt für Signalprotein-Komplexe dient, die Signaltransduktionswege kontrollieren, welche in Tumorzellen häufig dereguliert sind. Unter anderem interagiert p130Cas mit den Kinasen der Src-Familie, der focal adhesion kinase (FAK) und phosphoinositide 3-kinase (PI3K) und ist dadurch an der Kontrolle der Aktivität der rat sarcoma (RAS) /extracellular signal regulated kinase (ERK), PI3K und c-Jun N-terminal kinases (JNK) Signalwege beteiligt. Eine starke Überexpression oder Überaktivierung von p130Cas, die mit Tumorprogression und Therapieresistenz einherging, wurde zunächst in Mammakarzinomen und in den letzten Jahren auch in anderen Tumorentitäten beschrieben. Im Rahmen des Habilitationsprojektes wurden die Mechanismen der Überexpression von p130Cas und der damit assoziierten Therapie-Resistenz-Entstehung in verschiedenen Krebsentitäten untersucht. Außerdem wurden Ansätze zur zielgerichteten p130Cas-Inhibition auf ihre Wirksamkeit geprüft. Es konnte ein Regulations-Netzwerk aus den Transkriptionsfaktoren der early growth response (EGR) -Familie, des EGR-Ko-Regulators NGFI-A binding protein 2 (NAB2) und p130Cas identifiziert werden. Vor allem die starke NAB2-Expression konnte als eine der Ursachen der konstitutiven p130Cas-Expression in Anti-Östrogen-resistenten Zellen/Patientenproben ausgemacht werden. Des Weiteren konnte die Bedeutung des EGR/NAB2/p130Cas-Systems bei der Antwort auf Differenzierungstherapie in Kombination mit NF-B-Inhibition in einem Modell der Akuten Promyelozyten Leukämie (APL) gezeigt werden. Hier scheint p130Cas als Überlebensfaktor zu wirken. In kolorektalen Karzinomen (KRK) wurde ein signifikant erhöhtes Sterberisiko bei BCAR1-exprimierenden rechtsseitigen, Stadium I/II, MSS oder BRAF-mutierten KRK gefunden. Außerdem konnte durch Herunterregulierung der BCAR1/p130Cas-Expression ein verbessertes Ansprechen auf FOLFIRI (Folinsäure/5-FU/Irinotecan) erreicht werden. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Rolle von p130Cas und NAB2 als therapeutische Ziele bei Hormonrezeptor-positivien (HR+) Mammakarzinomen und APL, sowie von p130Cas als Prognosefaktor und Behandlungsziel bei bestimmten Subtypen von KRK. Ein weiterer Aspekt der Habilitationsarbeit war die Identifikation von neuen Biomarkern und therapeutischen Zielen für Fernmetastasen bei prämenopausalen Patientinnen mit frühem Hormon-Rezeptor-positivem (HR+) /HER2-negativem Brustkrebs. Durch RNA-Expressionsprofile und Korrelationen mit klinischen Parametern konnten vier Signaturen (risk of recurrence (ROR), progesteron receptor, claudin-low und mammary stemness) mit dem Metastasen-freien Überleben assoziiert und LDL receptor related protein 2 (LRP2), integrin binding Sialoprotein (IBSP) und signal peptide, CUB domain, and EGF-like domain-containing 2 (SCUBE2) als unabhängige prognostische Faktoren identifiziert werden. Zusammenfassend konnte die Rolle von p130Cas als therapeutisches Ziel, als Resistenz-vermittelnder Faktor und als prognostischer Biomarker in verschiedenen Malignitäten bekräftigt werden. Des Weiteren konnten prognostische Gensignaturen und Einzelgenmarker für Fernmetastasen bei prämenopausalem frühen HR+/HER2- Brustkrebs identifiziert werden, die in der zukünftigen klinischen Praxis Anwendung finden könnten.
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Kumbrink, Jörg
2022
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Kumbrink, Jörg (2022): Die Rolle des EGR/NAB2/p130Cas Signaltransduktions-Netzwerks in der Progression und Therapieresistenzentwicklung von Tumoren – Identifikation von Biomarkern und therapeutischen Zielen. Habilitationsschrift, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Das breast cancer antiestrogen resistance 1 (BCAR1) -Gen kodiert für das Adapterprotein p130 Crk-associated substrate (Cas), welches als Knotenpunkt für Signalprotein-Komplexe dient, die Signaltransduktionswege kontrollieren, welche in Tumorzellen häufig dereguliert sind. Unter anderem interagiert p130Cas mit den Kinasen der Src-Familie, der focal adhesion kinase (FAK) und phosphoinositide 3-kinase (PI3K) und ist dadurch an der Kontrolle der Aktivität der rat sarcoma (RAS) /extracellular signal regulated kinase (ERK), PI3K und c-Jun N-terminal kinases (JNK) Signalwege beteiligt. Eine starke Überexpression oder Überaktivierung von p130Cas, die mit Tumorprogression und Therapieresistenz einherging, wurde zunächst in Mammakarzinomen und in den letzten Jahren auch in anderen Tumorentitäten beschrieben. Im Rahmen des Habilitationsprojektes wurden die Mechanismen der Überexpression von p130Cas und der damit assoziierten Therapie-Resistenz-Entstehung in verschiedenen Krebsentitäten untersucht. Außerdem wurden Ansätze zur zielgerichteten p130Cas-Inhibition auf ihre Wirksamkeit geprüft. Es konnte ein Regulations-Netzwerk aus den Transkriptionsfaktoren der early growth response (EGR) -Familie, des EGR-Ko-Regulators NGFI-A binding protein 2 (NAB2) und p130Cas identifiziert werden. Vor allem die starke NAB2-Expression konnte als eine der Ursachen der konstitutiven p130Cas-Expression in Anti-Östrogen-resistenten Zellen/Patientenproben ausgemacht werden. Des Weiteren konnte die Bedeutung des EGR/NAB2/p130Cas-Systems bei der Antwort auf Differenzierungstherapie in Kombination mit NF-B-Inhibition in einem Modell der Akuten Promyelozyten Leukämie (APL) gezeigt werden. Hier scheint p130Cas als Überlebensfaktor zu wirken. In kolorektalen Karzinomen (KRK) wurde ein signifikant erhöhtes Sterberisiko bei BCAR1-exprimierenden rechtsseitigen, Stadium I/II, MSS oder BRAF-mutierten KRK gefunden. Außerdem konnte durch Herunterregulierung der BCAR1/p130Cas-Expression ein verbessertes Ansprechen auf FOLFIRI (Folinsäure/5-FU/Irinotecan) erreicht werden. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Rolle von p130Cas und NAB2 als therapeutische Ziele bei Hormonrezeptor-positivien (HR+) Mammakarzinomen und APL, sowie von p130Cas als Prognosefaktor und Behandlungsziel bei bestimmten Subtypen von KRK. Ein weiterer Aspekt der Habilitationsarbeit war die Identifikation von neuen Biomarkern und therapeutischen Zielen für Fernmetastasen bei prämenopausalen Patientinnen mit frühem Hormon-Rezeptor-positivem (HR+) /HER2-negativem Brustkrebs. Durch RNA-Expressionsprofile und Korrelationen mit klinischen Parametern konnten vier Signaturen (risk of recurrence (ROR), progesteron receptor, claudin-low und mammary stemness) mit dem Metastasen-freien Überleben assoziiert und LDL receptor related protein 2 (LRP2), integrin binding Sialoprotein (IBSP) und signal peptide, CUB domain, and EGF-like domain-containing 2 (SCUBE2) als unabhängige prognostische Faktoren identifiziert werden. Zusammenfassend konnte die Rolle von p130Cas als therapeutisches Ziel, als Resistenz-vermittelnder Faktor und als prognostischer Biomarker in verschiedenen Malignitäten bekräftigt werden. Des Weiteren konnten prognostische Gensignaturen und Einzelgenmarker für Fernmetastasen bei prämenopausalem frühen HR+/HER2- Brustkrebs identifiziert werden, die in der zukünftigen klinischen Praxis Anwendung finden könnten.