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Der Einfluss zytoprotektiver Eigenschaften von Laquinimod auf periphere Immunzellrekrutierung in das Telencephalon
Der Einfluss zytoprotektiver Eigenschaften von Laquinimod auf periphere Immunzellrekrutierung in das Telencephalon
Grundlegend für den Aufbau dieses Versuchs ist die „Inside-Out-Hypothese“. Diese beschreibt die Pathogenese von MS als einen primär neurodegenerativen Prozess, welcher sekundär zu Immunzellrekrutierung ins Telencephalon führt. In dieser Dissertation wurde die Wirkung von Laquinimod als potenzielle Therapie der MS getestet sowie der direkte Einfluss von abgeschwächter Neurodegeneration auf sekundäre Immunzellrekrutierung in einem neuartigen präklinischen Tiermodell untersucht. Der neuroprotektive Effekt von Laquinimod auf den Untergang von Oligodendrozyten und die Aktivierung von Mikrogliazellen führt sekundär zur Reduktion von perivaskulärer Inflammation, Immunzellrekrutierung und Fortschreiten der Hirnläsionen im CupEAE-Modell. C57BL/6J Mäuse wurden mit Cuprizone intoxikiert, um Demyelinisierung und Mikrogliose im Telencephalon auszulösen. Zur Reduktion der Neurodegeneration wurde die Hälfte der Versuchstiere während der Cuprizone-Intoxikation mit Laquinimod (25 mg/kg) behandelt (Gruppe B, C). Im zweiten Teil des Versuchs wurde die Bildung von enzephalitogener T-Zellen aus peripheren lymphatischen Organen durch die Immunisierung der Mäuse mit MOG35-55 induziert (Gruppe D, E). Die Gehirne der Versuchstiere wurden histologisch aufgearbeitet und verglichen. Unsere Studie zeigte im ersten Schritt, dass Laquinimod als Immunmodulator eine neuroprotektive Wirkung auf Demyelinisierung und Mikrogliose hat. Diese Neuroprotektion führte sekundär zu deutlich verminderter Rekrutierung von peripheren Immunzellen ins Telencephalon. Zusammenfassend zeigte unsere Studie einen direkten Zusammenhang von verminderter neuro-intrinsischer Degeneration und reduzierter peripherer Immunzellrekrutierung, welcher die „Inside-Out-Hypothese“ stützt. Unsere Studie verdeutlicht den potenziellen Nutzen von neuroprotektiven Medikamenten und könnte die Entwicklung von Therapien, welche die gehirnintrinsische Entzündung (Mikroglia- und Astrozytenaktivierung) und Degeneration (Oligodendrozytenapoptose) reduzieren, fördern. Diese neuroprotektive Wirkung von Laquinimod könnte das Fortschreiten des neurologischen Defizits und die körperliche Behinderung von MS Patienten verlangsamen.
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Reinbach, Christin Rebecca
2021
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Reinbach, Christin Rebecca (2021): Der Einfluss zytoprotektiver Eigenschaften von Laquinimod auf periphere Immunzellrekrutierung in das Telencephalon. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Grundlegend für den Aufbau dieses Versuchs ist die „Inside-Out-Hypothese“. Diese beschreibt die Pathogenese von MS als einen primär neurodegenerativen Prozess, welcher sekundär zu Immunzellrekrutierung ins Telencephalon führt. In dieser Dissertation wurde die Wirkung von Laquinimod als potenzielle Therapie der MS getestet sowie der direkte Einfluss von abgeschwächter Neurodegeneration auf sekundäre Immunzellrekrutierung in einem neuartigen präklinischen Tiermodell untersucht. Der neuroprotektive Effekt von Laquinimod auf den Untergang von Oligodendrozyten und die Aktivierung von Mikrogliazellen führt sekundär zur Reduktion von perivaskulärer Inflammation, Immunzellrekrutierung und Fortschreiten der Hirnläsionen im CupEAE-Modell. C57BL/6J Mäuse wurden mit Cuprizone intoxikiert, um Demyelinisierung und Mikrogliose im Telencephalon auszulösen. Zur Reduktion der Neurodegeneration wurde die Hälfte der Versuchstiere während der Cuprizone-Intoxikation mit Laquinimod (25 mg/kg) behandelt (Gruppe B, C). Im zweiten Teil des Versuchs wurde die Bildung von enzephalitogener T-Zellen aus peripheren lymphatischen Organen durch die Immunisierung der Mäuse mit MOG35-55 induziert (Gruppe D, E). Die Gehirne der Versuchstiere wurden histologisch aufgearbeitet und verglichen. Unsere Studie zeigte im ersten Schritt, dass Laquinimod als Immunmodulator eine neuroprotektive Wirkung auf Demyelinisierung und Mikrogliose hat. Diese Neuroprotektion führte sekundär zu deutlich verminderter Rekrutierung von peripheren Immunzellen ins Telencephalon. Zusammenfassend zeigte unsere Studie einen direkten Zusammenhang von verminderter neuro-intrinsischer Degeneration und reduzierter peripherer Immunzellrekrutierung, welcher die „Inside-Out-Hypothese“ stützt. Unsere Studie verdeutlicht den potenziellen Nutzen von neuroprotektiven Medikamenten und könnte die Entwicklung von Therapien, welche die gehirnintrinsische Entzündung (Mikroglia- und Astrozytenaktivierung) und Degeneration (Oligodendrozytenapoptose) reduzieren, fördern. Diese neuroprotektive Wirkung von Laquinimod könnte das Fortschreiten des neurologischen Defizits und die körperliche Behinderung von MS Patienten verlangsamen.