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Frequencies of myeloid-derived suppressor cells in relation to the cytotoxic T cell response in HIV-infected patients of the New Era Study
Frequencies of myeloid-derived suppressor cells in relation to the cytotoxic T cell response in HIV-infected patients of the New Era Study
The HIV infection is a serious health burden that affects almost 38 million people worldwide. Thanks to extensive research, the infection has become manageable for patients under a continuous highly active antiretroviral treatment but a cure has not been found up to now. This thesis investigated the effects of treatment intensification on the immune system of HIV patients of the New Era Study (NE). This involved 5 antiretroviral drugs over a minimal duration of 5 years with the long-term objective of reaching a functional cure of HIV. One subgroup received the 5-drug regimen during the chronic stage (CHI) whereas the other subgroup started during primary infection (PHI). Results were compared within the two NE subgroups and to other HIV groups, including progressors, patients under a conventional cART and natural controllers. On the one hand, this study focused on the effect of treatment on the two subsets of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), namely PMN-MDSC and M-MDSC. On the other hand, the effect on CD8 T cell responses specific to two proteins of HIV, Gag and Nef, was studied. Possible correlations between the immunosuppressive cells and the HIV-specific CD8 T cell responses were also tested. Intriguingly, the results for MDSCs and immune responses were similar in the NE cohort and patients under cART. Thus, it was not possible to postulate an advantage for the treatment intensification. Furthermore, a clear advantage for the patients with an early treatment start could not be interpreted from the results either. The impact of antiretroviral treatment appeared to be greater on the PMN-MDSC subset as it led to almost normal levels. In contrast, the frequency of M-MDSCs remained significantly higher in comparison to healthy individuals. Although MDSCs are known to exert their suppressive function on T cells, there were no correlations found between the two subsets of MDSCs and the HIV-specific CD8 T cells investigated. In the NE patients, the level of MDSCs was comparable to those of the conventional cART-treated patients. However, NE patients revealed a surprisingly broad CD8 T cell response which might imply a higher degree of immune preservation in this group of patients., Die HIV-Infektion ist eine ernstzunehmende Erkrankung, die nahezu 38 Millionen Menschen weltweit betrifft. Dank des Forschungsfortschrittes lässt sich die Infektion heutzutage mit einer kontinuierlichen hochaktiven antiretroviralen Therapie behandeln. Allerdings ist eine Heilung der Erkrankung bislang nicht möglich. Diese Arbeit untersuchte die Effekte einer Therapieintensivierung auf das Immunsystem von HIV Patienten der New Era Studie (NE). Hierbei wurden 5 antiretrovirale Medikamente über einen Zeitraum von mindestens 5 Jahren verabreicht mit dem Ziel langfristig eine funktionale Heilung der Infektion zu erreichen. Eine Gruppe erhielt das Therapieregime aus 5 Medikamenten während der chronischen Phase der Infektion (CHI), wohingegen eine weitere Gruppe während der akuten Phase begann (PHI). Die Ergebnisse wurden zwischen diesen beiden Gruppen verglichen sowie mit weiteren HIV Gruppen. Darunter befanden sich Patienten mit einer fortgeschrittenen Infektion ("Progressor"), Patienten mit einem konventionellen Therapieansatz und "HIV Controller". Einerseits beschäftigte sich diese Arbeit mit dem Effekt der Behandlung auf die zwei Untergruppen der Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), nämlich den PMN-MDSC und M-MDSC. Andererseits wurde der Effekt von spezifischen CD8-T-Zell Antworten auf zwei HIV Proteine Gag und Nef untersucht. Außerdem wurden mögliche Korrelationen zwischen den immunsuppressiven Zellen und den HIV-spezifischen CD8-T-Zell Antworten überprüft. Interessanterweise waren die Ergebnisse für die MDSCs und die Immunantworten der NE Kohorte vergleichbar mit den Ergebnissen der Patienten unter konventionellem Therapieansatz. Daher konnte in diesem Zusammenhang kein Vorteil für die Intensivierung der Therapie gezeigt werden. Desweiteren konnte kein klarer Vorteil für die Patienten mit einem frühen Behandlungsbeginn aus den Ergebnissen interpretiert werden. Die antiretrovirale Therapie schien sich stärker auf die PMN-MDSC Untergruppe auszuwirken, da hier nahezu normale Level erreicht wurden. Dagegen war die Frequenz der M-MDSCs im Vergleich zu den gesunden Probanden signifikant erhöht. Obwohl MDSCs für ihre suppressive Funktion auf T-Zellen bekannt sind, konnten keine Korrelationen zwischen den zwei Untergruppen der MDSCs und den HIV-spezifischen CD8-T-Zellen gefunden werden. Die Level der MDSCs waren vergleichbar zwischen den NE Patienten und den Patienten unter einer konventionellen Therapie mit cART. Allerdings zeigten die NE Patienten überraschend breite CD8-T-Zell Antworten, was auf einen höheren Grad der Erhaltung des Immunsystems dieser Patientengruppe schließen lassen könnte.
HIV, MDSC, T cell response, New Era Study
Hoffmann, Tanja
2021
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Hoffmann, Tanja (2021): Frequencies of myeloid-derived suppressor cells in relation to the cytotoxic T cell response in HIV-infected patients of the New Era Study. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

The HIV infection is a serious health burden that affects almost 38 million people worldwide. Thanks to extensive research, the infection has become manageable for patients under a continuous highly active antiretroviral treatment but a cure has not been found up to now. This thesis investigated the effects of treatment intensification on the immune system of HIV patients of the New Era Study (NE). This involved 5 antiretroviral drugs over a minimal duration of 5 years with the long-term objective of reaching a functional cure of HIV. One subgroup received the 5-drug regimen during the chronic stage (CHI) whereas the other subgroup started during primary infection (PHI). Results were compared within the two NE subgroups and to other HIV groups, including progressors, patients under a conventional cART and natural controllers. On the one hand, this study focused on the effect of treatment on the two subsets of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), namely PMN-MDSC and M-MDSC. On the other hand, the effect on CD8 T cell responses specific to two proteins of HIV, Gag and Nef, was studied. Possible correlations between the immunosuppressive cells and the HIV-specific CD8 T cell responses were also tested. Intriguingly, the results for MDSCs and immune responses were similar in the NE cohort and patients under cART. Thus, it was not possible to postulate an advantage for the treatment intensification. Furthermore, a clear advantage for the patients with an early treatment start could not be interpreted from the results either. The impact of antiretroviral treatment appeared to be greater on the PMN-MDSC subset as it led to almost normal levels. In contrast, the frequency of M-MDSCs remained significantly higher in comparison to healthy individuals. Although MDSCs are known to exert their suppressive function on T cells, there were no correlations found between the two subsets of MDSCs and the HIV-specific CD8 T cells investigated. In the NE patients, the level of MDSCs was comparable to those of the conventional cART-treated patients. However, NE patients revealed a surprisingly broad CD8 T cell response which might imply a higher degree of immune preservation in this group of patients.

Abstract

Die HIV-Infektion ist eine ernstzunehmende Erkrankung, die nahezu 38 Millionen Menschen weltweit betrifft. Dank des Forschungsfortschrittes lässt sich die Infektion heutzutage mit einer kontinuierlichen hochaktiven antiretroviralen Therapie behandeln. Allerdings ist eine Heilung der Erkrankung bislang nicht möglich. Diese Arbeit untersuchte die Effekte einer Therapieintensivierung auf das Immunsystem von HIV Patienten der New Era Studie (NE). Hierbei wurden 5 antiretrovirale Medikamente über einen Zeitraum von mindestens 5 Jahren verabreicht mit dem Ziel langfristig eine funktionale Heilung der Infektion zu erreichen. Eine Gruppe erhielt das Therapieregime aus 5 Medikamenten während der chronischen Phase der Infektion (CHI), wohingegen eine weitere Gruppe während der akuten Phase begann (PHI). Die Ergebnisse wurden zwischen diesen beiden Gruppen verglichen sowie mit weiteren HIV Gruppen. Darunter befanden sich Patienten mit einer fortgeschrittenen Infektion ("Progressor"), Patienten mit einem konventionellen Therapieansatz und "HIV Controller". Einerseits beschäftigte sich diese Arbeit mit dem Effekt der Behandlung auf die zwei Untergruppen der Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), nämlich den PMN-MDSC und M-MDSC. Andererseits wurde der Effekt von spezifischen CD8-T-Zell Antworten auf zwei HIV Proteine Gag und Nef untersucht. Außerdem wurden mögliche Korrelationen zwischen den immunsuppressiven Zellen und den HIV-spezifischen CD8-T-Zell Antworten überprüft. Interessanterweise waren die Ergebnisse für die MDSCs und die Immunantworten der NE Kohorte vergleichbar mit den Ergebnissen der Patienten unter konventionellem Therapieansatz. Daher konnte in diesem Zusammenhang kein Vorteil für die Intensivierung der Therapie gezeigt werden. Desweiteren konnte kein klarer Vorteil für die Patienten mit einem frühen Behandlungsbeginn aus den Ergebnissen interpretiert werden. Die antiretrovirale Therapie schien sich stärker auf die PMN-MDSC Untergruppe auszuwirken, da hier nahezu normale Level erreicht wurden. Dagegen war die Frequenz der M-MDSCs im Vergleich zu den gesunden Probanden signifikant erhöht. Obwohl MDSCs für ihre suppressive Funktion auf T-Zellen bekannt sind, konnten keine Korrelationen zwischen den zwei Untergruppen der MDSCs und den HIV-spezifischen CD8-T-Zellen gefunden werden. Die Level der MDSCs waren vergleichbar zwischen den NE Patienten und den Patienten unter einer konventionellen Therapie mit cART. Allerdings zeigten die NE Patienten überraschend breite CD8-T-Zell Antworten, was auf einen höheren Grad der Erhaltung des Immunsystems dieser Patientengruppe schließen lassen könnte.