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Immunhistochemische und molekulare Untersuchungen BRCA1/2 mutierter Ovarialkarzinome. Korrelation der gewonnenen Daten mit den klinischen Daten, den histologischen Befunden und dem Überleben
Immunhistochemische und molekulare Untersuchungen BRCA1/2 mutierter Ovarialkarzinome. Korrelation der gewonnenen Daten mit den klinischen Daten, den histologischen Befunden und dem Überleben
Hintergrund/Einleitung: Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Frage, ob es immunhistochemisch möglich ist mit verschiedenen diagnostisch relevanten Markern BRCA Mutationen in OVCAs zu detektieren. Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste Genitalmalignom der Frau. Es ist bis heut ein gynäkologischer Tumor, der unabhängig von der Morphologie einer Standardtherapie unterliegt. Diese besteht aus radikaler operativer staging OP plus anschließender carboplatinbasierter Chemotherapie. Histologisch sind epitheliale Ovarialkarzinome am häufigsten, etwa 10 Prozent sind erblich bedingt. Ein Teil dieser diagnostizierten OV-CAs weist eine familiäre Häufung mit positivem BRCA Mutationsbefund auf. Die Standardmethode zur Abklärung des Mutationsstatus ist die NGS Analyse mit dem „TruRisk- panel“. Diese kann sowohl am Blut oder am Tumormaterial (somatisch und/oder Keimbahnmutation) mithilfe molekularer Untersuchungsmethoden erfolgen. Die Ergebnisse sind sowohl für ein familiäres Krebsrisiko als auch für die weitere eine Therapieplanung wichtig. Patientenkollektiv und Methoden Es wurden zwei separate Patientenkollektive verwendet. Das erste beinhaltet 206 HGSOVCA Fälle, welche aufgrund einer positiven Familienanamnese einer BRCA Mutationsanalyse unterzogen wurden und mit Cisplatin vorbehandelt wurden. Das zweite Kollektiv ist ein TMA Kollektiv, zudem komplette klinische Parameter vorlagen, jedoch der BRCA Status unbekannt war. Es wurden zunächst immunhistochemische Färbungen mit insgesamt fünf Antikörpern am ersten Kollektiv mit bekanntem BRCA Status durchgeführt. Insgesamt handelte es sich um 40 Fälle, wovon 20 Fälle nach IACR-Klassifikation eine klinisch signifikante Mutation, die anderen 20 Fälle, in Alter und FIGO Stadium gematcht, keine klinisch relevante Mutation aufwiesen. Bei den Antikörpern handelte es sich um Proteine, welche alle komplex im Zusammenspiel mit BRCA an der Zellzyklusregulation, der DNA damage response, Transkriptonsvorgängen und der genomischen Integrität beteiligt sind. Bei der Immunhistochemie binden spezifische Antikörper ihr nicht mutiertes Antigen. In Tumorgewebe ist die Expression des Antigens durch die Mutation verändert, was sich in einem weniger starken Farbumschlag bemerkbar machen könnte. Die Expression des jeweiligen Proteins im Tumor kann hoch- oder runterreguliert sein, dies ist abhängig vom Antikörper. Diese Unterschiede im Expressionsprofil könnten es ermöglichen ein Screeningverfahren hinsichtlich einer möglichen BRCA Mutation zu etablieren, welches ggf auch auf andere Tumorarten anzuwenden wäre. Ergebnisse: Es konnte nachgewiesen werden, dass einige der Antikörper ein unterschiedliches Expressionsmuster in Abhängigkeit des Mutationsstatus zeigten. Zusammenfassung und Ausblick: Auch wenn die Gensequenzierung bezüglich des Kosten- und Zeitfaktors einem Wandel unterlegt, werden nur Patientinnen gensequenziert, welche anamnestisch Hinweise auf eine genetische BRCA Belastung tragen. Der BRCA Status ist jedoch für das Einleiten von targeted therapies wie z.b die Parp-Inhibitoren, unabhängig von einer pos.Familienanamnese, essenziell. In aktuellen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass bezüglich des Expressionsverhaltens der mit BRCA interagierenden Proteine Unterschiede in Abhängigkeit des Tumortyps bestehen, und die Expressionsstärke bezüglich des (rezidivfreien) Überlebens interessant sein könnte. Dies zeigt die komplexe Interaktion von BRCA mit hier untersuchten Proteinen sowie deren beider Funktionsrelevanz für eine adäquate Karzinomtherapie und das schnelle Zuführen der Patienten zu zielgerichteten Therapien, was durch eine rasche und kostengünstige Brca- Statuserhebung immunhistochemisch gelingen könnte.
Ovarialkarzinom, BRCA-Mutation, Immunhistochemie, Molekularpathologie
Landgrebe, Sarah
2021
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Landgrebe, Sarah (2021): Immunhistochemische und molekulare Untersuchungen BRCA1/2 mutierter Ovarialkarzinome: Korrelation der gewonnenen Daten mit den klinischen Daten, den histologischen Befunden und dem Überleben. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Hintergrund/Einleitung: Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Frage, ob es immunhistochemisch möglich ist mit verschiedenen diagnostisch relevanten Markern BRCA Mutationen in OVCAs zu detektieren. Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste Genitalmalignom der Frau. Es ist bis heut ein gynäkologischer Tumor, der unabhängig von der Morphologie einer Standardtherapie unterliegt. Diese besteht aus radikaler operativer staging OP plus anschließender carboplatinbasierter Chemotherapie. Histologisch sind epitheliale Ovarialkarzinome am häufigsten, etwa 10 Prozent sind erblich bedingt. Ein Teil dieser diagnostizierten OV-CAs weist eine familiäre Häufung mit positivem BRCA Mutationsbefund auf. Die Standardmethode zur Abklärung des Mutationsstatus ist die NGS Analyse mit dem „TruRisk- panel“. Diese kann sowohl am Blut oder am Tumormaterial (somatisch und/oder Keimbahnmutation) mithilfe molekularer Untersuchungsmethoden erfolgen. Die Ergebnisse sind sowohl für ein familiäres Krebsrisiko als auch für die weitere eine Therapieplanung wichtig. Patientenkollektiv und Methoden Es wurden zwei separate Patientenkollektive verwendet. Das erste beinhaltet 206 HGSOVCA Fälle, welche aufgrund einer positiven Familienanamnese einer BRCA Mutationsanalyse unterzogen wurden und mit Cisplatin vorbehandelt wurden. Das zweite Kollektiv ist ein TMA Kollektiv, zudem komplette klinische Parameter vorlagen, jedoch der BRCA Status unbekannt war. Es wurden zunächst immunhistochemische Färbungen mit insgesamt fünf Antikörpern am ersten Kollektiv mit bekanntem BRCA Status durchgeführt. Insgesamt handelte es sich um 40 Fälle, wovon 20 Fälle nach IACR-Klassifikation eine klinisch signifikante Mutation, die anderen 20 Fälle, in Alter und FIGO Stadium gematcht, keine klinisch relevante Mutation aufwiesen. Bei den Antikörpern handelte es sich um Proteine, welche alle komplex im Zusammenspiel mit BRCA an der Zellzyklusregulation, der DNA damage response, Transkriptonsvorgängen und der genomischen Integrität beteiligt sind. Bei der Immunhistochemie binden spezifische Antikörper ihr nicht mutiertes Antigen. In Tumorgewebe ist die Expression des Antigens durch die Mutation verändert, was sich in einem weniger starken Farbumschlag bemerkbar machen könnte. Die Expression des jeweiligen Proteins im Tumor kann hoch- oder runterreguliert sein, dies ist abhängig vom Antikörper. Diese Unterschiede im Expressionsprofil könnten es ermöglichen ein Screeningverfahren hinsichtlich einer möglichen BRCA Mutation zu etablieren, welches ggf auch auf andere Tumorarten anzuwenden wäre. Ergebnisse: Es konnte nachgewiesen werden, dass einige der Antikörper ein unterschiedliches Expressionsmuster in Abhängigkeit des Mutationsstatus zeigten. Zusammenfassung und Ausblick: Auch wenn die Gensequenzierung bezüglich des Kosten- und Zeitfaktors einem Wandel unterlegt, werden nur Patientinnen gensequenziert, welche anamnestisch Hinweise auf eine genetische BRCA Belastung tragen. Der BRCA Status ist jedoch für das Einleiten von targeted therapies wie z.b die Parp-Inhibitoren, unabhängig von einer pos.Familienanamnese, essenziell. In aktuellen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass bezüglich des Expressionsverhaltens der mit BRCA interagierenden Proteine Unterschiede in Abhängigkeit des Tumortyps bestehen, und die Expressionsstärke bezüglich des (rezidivfreien) Überlebens interessant sein könnte. Dies zeigt die komplexe Interaktion von BRCA mit hier untersuchten Proteinen sowie deren beider Funktionsrelevanz für eine adäquate Karzinomtherapie und das schnelle Zuführen der Patienten zu zielgerichteten Therapien, was durch eine rasche und kostengünstige Brca- Statuserhebung immunhistochemisch gelingen könnte.