Die Bedeutung des Tiergewichts und die Expression des G-Protein-gebundenen Rezeptors 17 (GPR17) bei Cuprizone-induzierter Demyelinisierung

Leopold, Patrizia (2021): Die Bedeutung des Tiergewichts und die Expression des G-Protein-gebundenen Rezeptors 17 (GPR17) bei Cuprizone-induzierter Demyelinisierung. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Im Rahmen meiner wissenschaftlichen Arbeit beschäftigte ich mich mit Multiple Sklerose Mausmodellen. Das Ziel der ersten Publikation war, die Expression des G-Protein-gebundenen Rezeptors 17 (GPR17) zu analysieren und diese in Relation zur De- und Remyelinisierung zu setzten. Wir verwendeten die toxininduzierten De- und Remyelinisierungsmodelle Cuprizone und LPC und das autoimmunvermittelte EAE-Model. GPR17 wird als ein wichtiger Regulator in der Entwicklung und im Reifeprozess von Oligodendrozyten verstanden. So exprimierten nahezu alle GPR17-positiven Zellen den spezifischen Oligodendrozyten-Marker OLIG2. Wir konnten zeigen, dass die GPR17-Expression mit akuter Demyelinisierung und suffizienter endogener Remyelinisierung korreliert. Zumindest im Cuprizone-Modell war diese auf die weiße Hirnsubstanz des Corpus Callosums beschränkt. In der zweiten Publikation beschäftigten wir uns mit der Fragestellung, ob das Gewicht der Mäuse bei Beginn der Cuprizone-Intoxikation einen Einfluss auf eine zuverlässige und reproduzierbare Demyelinisierung hat. Hierzu untersuchten wir die Variablen „Apoptose der Oligodendrozyten“, „Aktivierung von Mikrogliazellen“ und „Demyelinisierung“. Nach einer Woche Cuprizone-Intoxikation war kein Einfluss des Startgewichtes erkennbar, während nach drei Wochen eine negative Korrelation zwischen den Variablen „Ausmaß der durch Cuprizone induzierten Demyelinisierung“ und „Startgewicht“ festgestellt wurde. Die Demyelinisierung und Mikroglia-Aktivierung waren in leichten Mäusen ausgeprägter als in schweren Mäusen. Zusammenfassend wird in dieser Studie deutlich, dass in Tiermodellen auch bei vermeintlich unbedeutenden Parametern auf Homogenität innerhalb der Versuchstiere geachtet werden sollte, da es sonst zu einer Fehlinterpretation möglicher Ergebnisse kommen kann. Unsere Ergebnisse sind somit hoch relevant für das Design zukünftiger Studien mit dem Cuprizone-Tiermodell. Besonders durch dieses Modell konnten in der ersten wissenschaftlichen Arbeit neue Erkenntnisse über die Expression von GPR17 während der De- und Remyelinisierung gewonnen werden. Diese Daten untermauern das Interesse, zu evaluieren, ob die pharmakologische Modulation der GPR17-Signalkaskade den Remyelinisierungsprozess verbessern könnte.

Abstract

Within the scope of my scientific work, I investigated multiple sclerosis mouse models. The aim of the first publication was to analyze the expression of the G-protein-coupled receptor 17 (GPR17) and to relate it to de- and remyelination. We used the toxin-induced de- and remyelination models cuprizone and LPC and the autoimmune mediated EAE model. GPR17 is understood as an important regulator in the development and maturation process of oligodendrocytes. Almost all GPR17 positive cells expressed the specific oligodendrocyte marker OLIG2. We were able to show that GPR17 expression correlates with acute demyelination and sufficient endogenous remyelination. At least in the cuprizone model, this was limited to the white matter of the corpus callosum. In the second publication we addressed the question of whether the weight of the mice at the onset of cuprizone intoxication has an influence on reliable and reproducible demyelination. For this, we examined the variables "oligodendrocytes apoptosis", "microglia activation" and "demyelination". After one week of cuprizone intoxication, no influence of the starting weight was detectable, while after three weeks a negative correlation between the variables "extent of cuprizone-induced demyelination" and "start weight" was found. Demyelination and microglia activation were more pronounced in low weight than in heavy weight mice. In summary, this study clearly shows that in animal models, homogeneity within the experimental animals should be ensured even in the case of supposedly insignificant parameters, as otherwise a misinterpretation of possible results may occur. Our results are therefore highly relevant for the design of future studies using the cuprizone animal model. This model in particular enabled the first scientific study to gain new insights into the expression of GPR17 during de- and remyelination. These data support the interest in evaluationg wether A pharmacological modulation of the GPR17 signaling cascade to support the remyelination process would have to be evaluated in future studies.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 15. Juli 2021
• 1. Bericht­erstatter:in: Kipp, Markus