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Kontrastverstärkter Ultraschall mit VEGFR-2 spezifischem Kontrastmittel zum Monitoring der Therapieeffekte von Regorafenib auf experimentelle kolorektale Adenokarzinome in der Ratte
Kontrastverstärkter Ultraschall mit VEGFR-2 spezifischem Kontrastmittel zum Monitoring der Therapieeffekte von Regorafenib auf experimentelle kolorektale Adenokarzinome in der Ratte
Zielsetzung In dieser tierexperimentellen Studie wurde das Potential von kontrastverstärktem Ultraschall (CEUS) unter Verwendung des VEGFR-2-spezifischen Kontrastmittels BR55 als Imaging Biomarker zum Monitoring der frühen Therapieeffekte des Tyrosinkinaseinhibitors Regorafenib auf humane Kolonkarzinom-Xenografts in der Ratte untersucht. Die Ergebnisse der CEUS-Untersuchungen wurden dabei jeweils mit etablierten, nicht-invasiven DCE-MRT-Parametern korreliert und immunhistochemisch validiert. Material und Methoden Humane kolorektale Adenokarzinom-Xenografts wurden subkutan in n = 21 (n = 11 Therapiegruppe; n = 10 Kontrollgruppe) weibliche athymische Nacktratten implantiert. Die Tiere erhielten sowohl zur Baseline als auch zum Follow-Up nach einer einwöchigen Therapie mit Regorafenib bzw. einem Placebo CEUS- Untersuchungen mit VEGFR-2-spezifischen Microbubbles sowie direkt anschließende DCE-MRT-Messungen. In den CEUS-Untersuchungen wurde die Tumorperfusion während einer frühen vaskulären Phase (WiAUC) sowie die VEGFR- 2-spezifische Bindung während einer späten, molekularen Phase (SI8min und SI10min) mit einem klinischen Ultraschallgerät und einem 15L8 Linear-Schallkopf ermittelt. In der DCE-MRT wurden die funktionellen Parameter der Tumorperfusion und - vaskularisation (PF und PV) quantifiziert. Zu Validierungszwecken wurden die CEUS- Parameter mit den DCE-MRT-Parametern sowie der Immunhistochemie (CD31, Ki- 67, TUNEL und VEGFR-2-Expression) korreliert. Ergebnisse Der CEUS-Perfusionsparameter WiAUC nahm signifikant (von 116.989 ± 77.048 a.u. auf 30.076 ± 27.095 a.u.; p = 0,005) unter Therapie mit Regorafenib ab, wobei keine signifikanten Veränderungen in der Kontrollgruppe beobachtet wurden (von 133.932 ± 65.960 a.u. auf 84.316 ± 74.144 a.u.; p= 0,093). In der Therapiegruppe war zudem an Tag 7 die Zahl spezifisch gebundener Microbubbles in der späten vaskulären Phase signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (SI8min: 283 ± 191 a.u. vs. 802 ± 460 a.u.; p = 0.006); (SI10min: 226 ± 149 vs. 645 ± 461 a.u.; p= 0,009). PF und PV nahmen in der Therapiegruppe im Therapieverlauf signifikant ab (PF: von 147 ± 58 mL/100mL/min auf 71 ± 15 mL/100mL/min; p = 0,003; PV von 12,5 ± 3,2 % auf 8,6 ± 3,7 % p = 0,037). In der Immunhistochemie zeigte sich eine signifikant niedrigere VEGFR-2-Expression (7,2 ± 1,8 vs. 17,8 ± 4,6; p < 0,001), signifikant weniger CD31- (8,1 ± 3,0 vs. 20,8 ± 5,7, p < 0,001) und Ki-67- positive Zellen (318,7 ± 94,0 vs. 468,0 ± 133,8; p = 0,004) sowie signifikant mehr TUNEL-positive Zellen (672,7 ± 194,0 vs. 357,6 ± 192,0; p = 0,003) in der Therapiegruppe. Die CEUS-Parameter zeigten eine signifikante (p<0,05) Korrelation mit den DCE-MRT- sowie den immunhistochemischen Parametern. Schlussfolgerung Es konnte gezeigt werden, dass CEUS mit BR55 eine multiparametrische, nicht- invasive Charakterisierung der Tumorangiogenese unter Regorafenib-Therapie ermöglicht. Hierdurch könnten zukünftig Therapie Non-Responder schnell und frühzeitig identifiziert werden. Eine effiziente Therapiesteuerung entlastet den Patienten und erlaubt eine zeitgerechte Anpassung des Therapieregimes mit verbesserter Effektivität und Wirtschaftlichkeit. Es bedarf weiterer klinischer Studien, um eine mögliche Implementierung des Verfahrens in den klinischen Alltag zu evaluieren. Die Implementierung validierter Imaging Biomarker zur onkologischen Therapiesteuerung eröffnet einen vielversprechenden Weg für die individualisierte Präzisionsmedizin, die den Patienten konzeptuell in den Mittelpunkt stellt.
CEUS, Ultraschall, Regorafenib, Imaging Biomarker
Tadros, Dina
2021
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Tadros, Dina (2021): Kontrastverstärkter Ultraschall mit VEGFR-2 spezifischem Kontrastmittel zum Monitoring der Therapieeffekte von Regorafenib auf experimentelle kolorektale Adenokarzinome in der Ratte. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Zielsetzung In dieser tierexperimentellen Studie wurde das Potential von kontrastverstärktem Ultraschall (CEUS) unter Verwendung des VEGFR-2-spezifischen Kontrastmittels BR55 als Imaging Biomarker zum Monitoring der frühen Therapieeffekte des Tyrosinkinaseinhibitors Regorafenib auf humane Kolonkarzinom-Xenografts in der Ratte untersucht. Die Ergebnisse der CEUS-Untersuchungen wurden dabei jeweils mit etablierten, nicht-invasiven DCE-MRT-Parametern korreliert und immunhistochemisch validiert. Material und Methoden Humane kolorektale Adenokarzinom-Xenografts wurden subkutan in n = 21 (n = 11 Therapiegruppe; n = 10 Kontrollgruppe) weibliche athymische Nacktratten implantiert. Die Tiere erhielten sowohl zur Baseline als auch zum Follow-Up nach einer einwöchigen Therapie mit Regorafenib bzw. einem Placebo CEUS- Untersuchungen mit VEGFR-2-spezifischen Microbubbles sowie direkt anschließende DCE-MRT-Messungen. In den CEUS-Untersuchungen wurde die Tumorperfusion während einer frühen vaskulären Phase (WiAUC) sowie die VEGFR- 2-spezifische Bindung während einer späten, molekularen Phase (SI8min und SI10min) mit einem klinischen Ultraschallgerät und einem 15L8 Linear-Schallkopf ermittelt. In der DCE-MRT wurden die funktionellen Parameter der Tumorperfusion und - vaskularisation (PF und PV) quantifiziert. Zu Validierungszwecken wurden die CEUS- Parameter mit den DCE-MRT-Parametern sowie der Immunhistochemie (CD31, Ki- 67, TUNEL und VEGFR-2-Expression) korreliert. Ergebnisse Der CEUS-Perfusionsparameter WiAUC nahm signifikant (von 116.989 ± 77.048 a.u. auf 30.076 ± 27.095 a.u.; p = 0,005) unter Therapie mit Regorafenib ab, wobei keine signifikanten Veränderungen in der Kontrollgruppe beobachtet wurden (von 133.932 ± 65.960 a.u. auf 84.316 ± 74.144 a.u.; p= 0,093). In der Therapiegruppe war zudem an Tag 7 die Zahl spezifisch gebundener Microbubbles in der späten vaskulären Phase signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (SI8min: 283 ± 191 a.u. vs. 802 ± 460 a.u.; p = 0.006); (SI10min: 226 ± 149 vs. 645 ± 461 a.u.; p= 0,009). PF und PV nahmen in der Therapiegruppe im Therapieverlauf signifikant ab (PF: von 147 ± 58 mL/100mL/min auf 71 ± 15 mL/100mL/min; p = 0,003; PV von 12,5 ± 3,2 % auf 8,6 ± 3,7 % p = 0,037). In der Immunhistochemie zeigte sich eine signifikant niedrigere VEGFR-2-Expression (7,2 ± 1,8 vs. 17,8 ± 4,6; p < 0,001), signifikant weniger CD31- (8,1 ± 3,0 vs. 20,8 ± 5,7, p < 0,001) und Ki-67- positive Zellen (318,7 ± 94,0 vs. 468,0 ± 133,8; p = 0,004) sowie signifikant mehr TUNEL-positive Zellen (672,7 ± 194,0 vs. 357,6 ± 192,0; p = 0,003) in der Therapiegruppe. Die CEUS-Parameter zeigten eine signifikante (p<0,05) Korrelation mit den DCE-MRT- sowie den immunhistochemischen Parametern. Schlussfolgerung Es konnte gezeigt werden, dass CEUS mit BR55 eine multiparametrische, nicht- invasive Charakterisierung der Tumorangiogenese unter Regorafenib-Therapie ermöglicht. Hierdurch könnten zukünftig Therapie Non-Responder schnell und frühzeitig identifiziert werden. Eine effiziente Therapiesteuerung entlastet den Patienten und erlaubt eine zeitgerechte Anpassung des Therapieregimes mit verbesserter Effektivität und Wirtschaftlichkeit. Es bedarf weiterer klinischer Studien, um eine mögliche Implementierung des Verfahrens in den klinischen Alltag zu evaluieren. Die Implementierung validierter Imaging Biomarker zur onkologischen Therapiesteuerung eröffnet einen vielversprechenden Weg für die individualisierte Präzisionsmedizin, die den Patienten konzeptuell in den Mittelpunkt stellt.