Role of PRMT7 in the recruitment of monocyte-derived macrophages into lung tissue and COPD pathogenesis

Günes Günsel, Gizem (2021): Role of PRMT7 in the recruitment of monocyte-derived macrophages into lung tissue and COPD pathogenesis. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the third leading cause of death worldwide with limited therapeutic options. While cigarette smoke is the main reason of tissue inflammation and destruction in COPD, the regulatory mechanisms underlying the immunological processes still remain unclear. There are multiple factors contributing to the progression of COPD; such as genetics, gender, age, infections and last but not least epigenetics. In recent years, the importance of epigenetics to the pathogenesis of the disease has emerged. Methylation of protein arginine residues is a post-translational modification performing as an epigenetic modulator of many cellular mechanisms including cell signaling, transcription and mRNA processing. More importantly, it has been implicated in immune system dysfunction and inflammation. In this study, it is reported that the expression of one member of the protein arginine methyltransferase (PRMT) enzyme family, PRMT7, is enriched in the lungs of COPD patients and that this correlates with disease severity. Interestingly, the major cell type in the lung, which predominantly expressed PRMT7, is found to be macrophages. The expression of PRMT7 in monocytes and macrophages increases with inflammatory insult through NF-κB/RelA signaling. In parallel, PRMT7 is demonstrated to be essential for monocyte-driven macrophage accumulation in the development of COPD and fibrosis. Under inflammatory conditions, the extravasation of monocytes into tissues is a fundamental immunological process, crucially dependent upon trans-endothelial migration from blood vessels into inflamed tissues with the subsequent differentiation into macrophages initiating and perpetuating disease pathogenesis. In COPD, fibrosis and skin injury mouse models, mice with reduced expression of PRMT7 are protected against disease development as recruitment of monocyte derived-pro-inflammatory macrophages to the site of injury is impaired. Additionally, CRISPR/Cas9-targeted knockout of PRMT7 reveals a mechanism whereby mono-methylation of histone proteins regulate RAP1 mediated MAPK signaling and subsequent migration and adhesion ability. Thus, targeted inhibition of PRMT7 induced mono-methylation offers novel therapeutic potential against COPD and other monocyte driven chronic inflammatory conditions.

Abstract

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist weltweit die dritthäufigste Todesursache mit begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Obwohl Zigarettenrauch die Hauptursache für Gewebeentzündung und -zerstörung bei COPD ist, sind die regulatorischen Mechanismen, die den immunologischen Prozessen zugrunde liegen, noch immer unklar. Es gibt mehrere Faktoren, die zur Entstehung von COPD beitragen; dazu gehören Genetik, Geschlecht, Alter, Infektionen und nicht zuletzt die Epigenetik. In den letzten Jahren hat sich die Bedeutung der Epigenetik für die Pathogenese der Krankheit herauskristallisiert. Die Methylierung von Protein-Arginin-Resten ist eine posttranslationale Modifikation, die als epigenetischer Modulator vieler zellulärer Mechanismen einschließlich der Zellsignalisierung, Transkription und mRNA-Verarbeitung fungiert. Noch wichtiger ist, dass sie an Funktionsstörungen des Immunsystems und Entzündungen beteiligt ist. In dieser Studie wird berichtet, dass die Expression eines Mitglieds der Protein-Arginin-Methyltransferase (PRMT)-Enzymfamilie, PRMT7, in den Lungen von COPD-Patienten angereichert ist und dass dies mit dem Schweregrad der Krankheit korreliert. Interessanterweise stellte sich heraus, dass der wichtigste Zelltyp in der Lunge, der PRMT7 vorwiegend exprimiert, Makrophagen sind. Die Expression von PRMT7 in Monozyten und Makrophagen nahm bei entzündlichem Befund durch NF-κB/RelA-Signalisierung zu. Parallel dazu wurde nachgewiesen, dass PRMT7 für die monozytengesteuerte Makrophagenakkumulation bei der Entwicklung von COPD und Fibrose wesentlich ist. Unter entzündlichen Bedingungen ist die Extravasation von Monozyten in Gewebe ein grundlegender immunologischer Prozess, der entscheidend von der trans-endothelialen Migration von Blutgefäßen in entzündetes Gewebe abhängt. In COPD-, Fibrose- und Hautverletzungs-Mausmodellen waren Mäuse mit reduzierter Expression von PRMT7 vor der Krankheitsentstehung geschützt, da die Rekrutierung von pro-inflammatorischen Makrophagen an der Verletzungsstelle beeinträchtigt war. Darüber hinaus zeigte der CRISPR/Cas9-gerichtete Knock-out von PRMT7 einen Mechanismus, bei dem die Monomethylierung von Histonproteinen, die RAP1 regulierten, das MAPK-Signal und die nachfolgende Migrations- und Adhäsionsfähigkeit vermittelte. Somit bietet die gezielte Hemmung der durch PRMT7 induzierten Monomethylierung ein neues therapeutisches Potenzial gegen COPD und andere monozytengesteuerte chronische Entzündungszustände.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: PRMT7, COPD, monocyte, macrophage, lung, arginine methylation
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 30. Juni 2021
• 1. Bericht­erstatter:in: Hilgendorff, Anne