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Untersuchung von selektiven und nicht-selektiven Cyclooxygenaseinhibitoren (COX-Hemmern) bei S-Lost induzierten Zellschäden
Untersuchung von selektiven und nicht-selektiven Cyclooxygenaseinhibitoren (COX-Hemmern) bei S-Lost induzierten Zellschäden
Schwefel-Lost (S-Lost) ist ein alkylierender chemischer Kampfstoff, der seine Bekanntheit durch den Gebrauch in kriegerischen Auseinandersetzungen erhielt. Seit seiner ersten Verwendung während des Ersten Weltkriegs folgten zahlreiche weitere Einsätze, wie zum Beispiel im Iran-Irak Krieg in den 80er Jahren oder in Syrien im Jahr 2015. Der Kontakt mit S-Lost führt im ganzen Körper zu schweren Verletzungen. Ist die Haut gegenüber S-Lost exponiert, sind Inflammation, Blasenbildung und Ulzerationen die ersten Reaktionen unter denen der betroffene Mensch leidet. Die genauen molekularen Pathomechanismen sind bis heute noch unklar und Gegenstand aktueller Forschung. Die führende Hypothese geht von Alkylierungen der DNA aus, die zu Replikationsstörungen führt. Das Fehlen eines Antidots sorgt dafür, dass die Therapie exponierter Personen ausschließlich symptomatisch erfolgt. Anti-inflammatorische Substanzen, wie Cyclooxygenase-Inhibitoren (COX-Hemmer) werden verwendet, um die ausgelösten Entzündungen und Schmerzen der Betroffenen zu reduzieren. Eine komplette Beschwerdefreiheit der Exponierten kann so bisher nicht erzielt werden, was weitere Studien über die Pathomechanismen und die Therapie geschädigter Personen notwendig macht. Forschungsergebnisse älterer Studien zeigten unterschiedliche Wirksamkeit der COX-Hemmer bei der S-Lost Therapie. Eine umfassende Analyse wurde bisher nicht durchgeführt. In dieser Arbeit wurden die selektiven COX-2-Inhibitoren Celecoxib und Parecoxib, die nicht-selektiven COX-Hemmer Ibuprofen, Diclofenac, Acetylsalicylsäure (ASS), Indomethacin und Piroxicam, sowie Paracetamol untersucht. Zum Vergleich wurde der Januskinaseinhibitor Tofacitinib in die Studie eingeschlossen. Mit Hilfe eines XTT-Assays, eines PGE2-ELISAS und eines Zytokin-Multiplex-Assays konnten die Viabilität, Zytokin-, sowie PGE2-Konzentrationen betrachtet werden, um die Wirksamkeit der Substanzen zu quantifizieren. Ergebnisse zeigen eine wichtige Rolle der COX in der Entwicklung von Inflammation nach S-Lost Exposition, wobei der selektive COX-2-Inhibitor Celecoxib die beste anti-inflammatorische Wirksamkeit aufweist., Sulfur mustard (SM) is an alkylating chemical warfare, getting famous by his use in warlike conflicts. Since his first use during the first world war, numerous other uses followed like in Iran-Iraq war in the 80th or in Syria in 2015. Contact to SM causes severe lesions in the whole body. If the skin is exposed to SM, inflammation, blistering and ulcerations are the first reactions from which the a ected person su ers. The exact pathomechanisms are still unclear and under research right now. Leading hypotheses is the alkylating of DNA which leads to misreplication. Missing of an antidote means that the therapy of contaminated people is only symptomatic. Anti-inflammatory agents like cyclooxygenase- inhibitors (COX-inhibitors) are used to reduce inflammation and pain of the a ected. A complete freedom from complaints of the exposed persons has not been achieved yet, which makes further studies on the pathomechanisms and the therapy of the injured persons necessary. Results of older studies demonstrate the di erent e ectiveness of COX-inhibitors in SM therapy. A comprehensive analysis has not been done yet. In this work, the selective COX-2-inhibitors Celecoxib and Parecoxib, the non-selective COX-inhibitors Ibuprofen, Diclofenac, acetylsalicylic acid (ASA), Indomethacin and Piroxicam, as well as Paracetamol were investigated. To compare, the januskinase-inhibitor Tofacitinib was included in this work. With the help of an XTT assay, a PGE2-ELISA and a cytokine multiplex assay, the viability, cytokine- and PGE2 concentrations could be examined in order to quantify the e ectiveness of the substances. Results demonstrate an important role of COX-2 in development of inflammation after SM exposition, whereby the selective COX inhibitor Celecoxib has the best anti-inflammatory activity.
S-Lost, sulfur mustard, Cyclooxygenase, COX
Wagner, Simon
2021
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Wagner, Simon (2021): Untersuchung von selektiven und nicht-selektiven Cyclooxygenaseinhibitoren (COX-Hemmern) bei S-Lost induzierten Zellschäden. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Schwefel-Lost (S-Lost) ist ein alkylierender chemischer Kampfstoff, der seine Bekanntheit durch den Gebrauch in kriegerischen Auseinandersetzungen erhielt. Seit seiner ersten Verwendung während des Ersten Weltkriegs folgten zahlreiche weitere Einsätze, wie zum Beispiel im Iran-Irak Krieg in den 80er Jahren oder in Syrien im Jahr 2015. Der Kontakt mit S-Lost führt im ganzen Körper zu schweren Verletzungen. Ist die Haut gegenüber S-Lost exponiert, sind Inflammation, Blasenbildung und Ulzerationen die ersten Reaktionen unter denen der betroffene Mensch leidet. Die genauen molekularen Pathomechanismen sind bis heute noch unklar und Gegenstand aktueller Forschung. Die führende Hypothese geht von Alkylierungen der DNA aus, die zu Replikationsstörungen führt. Das Fehlen eines Antidots sorgt dafür, dass die Therapie exponierter Personen ausschließlich symptomatisch erfolgt. Anti-inflammatorische Substanzen, wie Cyclooxygenase-Inhibitoren (COX-Hemmer) werden verwendet, um die ausgelösten Entzündungen und Schmerzen der Betroffenen zu reduzieren. Eine komplette Beschwerdefreiheit der Exponierten kann so bisher nicht erzielt werden, was weitere Studien über die Pathomechanismen und die Therapie geschädigter Personen notwendig macht. Forschungsergebnisse älterer Studien zeigten unterschiedliche Wirksamkeit der COX-Hemmer bei der S-Lost Therapie. Eine umfassende Analyse wurde bisher nicht durchgeführt. In dieser Arbeit wurden die selektiven COX-2-Inhibitoren Celecoxib und Parecoxib, die nicht-selektiven COX-Hemmer Ibuprofen, Diclofenac, Acetylsalicylsäure (ASS), Indomethacin und Piroxicam, sowie Paracetamol untersucht. Zum Vergleich wurde der Januskinaseinhibitor Tofacitinib in die Studie eingeschlossen. Mit Hilfe eines XTT-Assays, eines PGE2-ELISAS und eines Zytokin-Multiplex-Assays konnten die Viabilität, Zytokin-, sowie PGE2-Konzentrationen betrachtet werden, um die Wirksamkeit der Substanzen zu quantifizieren. Ergebnisse zeigen eine wichtige Rolle der COX in der Entwicklung von Inflammation nach S-Lost Exposition, wobei der selektive COX-2-Inhibitor Celecoxib die beste anti-inflammatorische Wirksamkeit aufweist.

Abstract

Sulfur mustard (SM) is an alkylating chemical warfare, getting famous by his use in warlike conflicts. Since his first use during the first world war, numerous other uses followed like in Iran-Iraq war in the 80th or in Syria in 2015. Contact to SM causes severe lesions in the whole body. If the skin is exposed to SM, inflammation, blistering and ulcerations are the first reactions from which the a ected person su ers. The exact pathomechanisms are still unclear and under research right now. Leading hypotheses is the alkylating of DNA which leads to misreplication. Missing of an antidote means that the therapy of contaminated people is only symptomatic. Anti-inflammatory agents like cyclooxygenase- inhibitors (COX-inhibitors) are used to reduce inflammation and pain of the a ected. A complete freedom from complaints of the exposed persons has not been achieved yet, which makes further studies on the pathomechanisms and the therapy of the injured persons necessary. Results of older studies demonstrate the di erent e ectiveness of COX-inhibitors in SM therapy. A comprehensive analysis has not been done yet. In this work, the selective COX-2-inhibitors Celecoxib and Parecoxib, the non-selective COX-inhibitors Ibuprofen, Diclofenac, acetylsalicylic acid (ASA), Indomethacin and Piroxicam, as well as Paracetamol were investigated. To compare, the januskinase-inhibitor Tofacitinib was included in this work. With the help of an XTT assay, a PGE2-ELISA and a cytokine multiplex assay, the viability, cytokine- and PGE2 concentrations could be examined in order to quantify the e ectiveness of the substances. Results demonstrate an important role of COX-2 in development of inflammation after SM exposition, whereby the selective COX inhibitor Celecoxib has the best anti-inflammatory activity.