Connexin43 gap junction drives fascia matrix mobilization and repair of deep skin wounds

Wan, Li (2021): Connexin43 gap junction drives fascia matrix mobilization and repair of deep skin wounds. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Tiefe und voluminöse Hautwunden werden repariert, indem Fibroblasten und extrazelluläre Matrix aus der Faszie tief unter der Haut austreten und die verletzten Oberflächen mit Narben verschließen. Der molekulare Auslöser dieses neuartigen Reparaturmechanismus ist nur unvollständig verstanden. Hier zeigen wir, dass Cx43 der Schlüssel zur Patch-Reparatur von tiefen Wunden ist. Durch die Kombination von Full-Thickness-Wundmodellen mit Fibroblastenlinien-spezifischen transgenen Linien zeigen wir, dass Cx43 ausschließlich in tiefen Wunden hochreguliert wird, und zwar in spezialisierten Fibroblasten der Faszie tief unter der Haut, die für die Narbenbildung verantwortlich sind. Mit Hilfe von Live-Imaging von Faszienfibroblasten und Fate Tracing der extrazellulären Matrix der Faszien zeigen wir, dass die Hemmung von Cx43 die Oszillationen des Kalziumspiegels in tiefen Faszienfibroblasten unterbricht und dass dies ihre kollektive Wanderung hemmt, die notwendig sind, um die Faszienmatrix in offene Wunden auszuschütten. Cx43 und die Zell-Zell-Kommunikation sind somit Vehikel der Matrixausschüttung und Narbenbildung und notwendig für die Patch-Reparatur von voluminösen Wunden. Diese Erkenntnisse haben weitreichende klinische Implikationen für die Behandlung von Fibrose, überschießender Narbenbildung und gestörter Wundheilung.

Abstract

Deep and voluminous skin wounds are repaired, by outpouring of fibroblasts and extracellular matrix from fascia, deep below the skin, plugging breached surfaces with scars. The molecular trigger of this novel repair mechanism is incompletely understood. Here we reveal that Cx43 is the key to patch repair of deep wounds. By combining full-thickness wound models with fibroblast lineage specific transgenic lines, we show Cx43 is upregulated exclusively in deep wounds, in specialised fibroblasts of the fascia deep beneath the skin that are responsible for scar formation. Using live imaging of fascia fibroblasts and fate tracing of the fascia extracellular matrix, we show that Cx43 inhibition disrupts calcium level oscillations in deep fascia fibroblasts and that this inhibits their collective migrations necessary to outpour fascia matrix into open wounds. Cx43 and cell-cell communication are thus vehicles of matrix outpouring and scar formation, and necessary for patch repair of voluminous wounds. These findings have broad clinical implications for treating fibrosis, aggravated scarring and impaired wound healing.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Gap junction, wound healing, scar formation, fascia, matrix movement, deep wounds
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 8. Juli 2021
• 1. Bericht­erstatter:in: Behr, Jürgen