Inhibition of PLK1-dependent phosphorylation of EBNA2 promotes EBV-induced carcinogenesis in humanized mice

Zhang, Xiang (2021): Inhibition of PLK1-dependent phosphorylation of EBNA2 promotes EBV-induced carcinogenesis in humanized mice. Dissertation, LMU München: Fakultät für Biologie

Abstract

Over 95% of the adult population worldwide is asymptomatically and persistently infected with Epstein-Barr virus (EBV). EBV is associated with a diverse range of diseases of both lymphoid and epithelial origin, including infectious mononucleosis, Hodgkin's lymphoma, Burkitt’s lymphoma, and nasopharyngeal carcinoma. A key EBV protein is the transcription factor EBV nuclear antigen 2 (EBNA2), which initiates B cell proliferation by activating viral and cellular target genes. In this thesis, the complex of EBNA2 and polo-like kinase 1 (PLK1) was characterized. PLK1 phosphorylated the transactivation domain of EBNA2, and thereby inhibited its transactivation activity. EBV mutants that impair PLK1 binding or block phosphorylation by PLK1 are gain of function mutants. They have enhanced transactivation capacities, they accelerate the proliferation of infected B cells, and they promote the development of lymphomas in humanized mice. In conclusion, PLK1 coordinates the activity of EBNA2 to attenuate the risk of tumor incidences in favor of the establishment of latency in the infected host.

Abstract

Über 95% der erwachsenen Bevölkerung weltweit sind asymptomatisch und dauerhaft mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) infiziert. EBV ist mit einer Vielzahl von Erkrankungen sowohl lymphoiden als auch epithelialen Ursprungs assoziiert, darunter infektiöse Mononukleose, Hodgkin-Lymphom, Burkitt-Lymphom und Nasopharynxkarzinom. Ein Schlüssel-EBV-Protein ist der Transkriptionsfaktor EBV nukleäre Antigen 2 (EBNA2), der die B-Zell-Proliferation durch Aktivierung viraler und zellulärer Zielgene initiiert. In dieser Arbeit wurde die Bindung der mitotischen Polo-like Kinase 1 (PLK1) an EBNA2 charakterisiert, PLK1 phosphoryliert die EBNA2 Transaktivierungsdomäne und inhibiert deren Aktivität. EBNA2 Mutationen, die die PLK1-Bindung beeinträchtigen oder die Phosphorylierung durch PLK1 blockieren, sind Funktionsgewinnmutanten. Sie erhöhten die Transaktivierungskapazitäten, beschleunigen die Proliferation infizierter B-Zellen und förderten die Entwicklung von Lymphomen in humanisierten Mäusen. Zusammengefasst koordiniert PLK1 die Aktivität von EBNA2, um das Risiko von Tumorinzidenzen zugunsten der Entstehung einer Latenz im infizierten Wirt zu verringern

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
• Fakultäten: Fakultät für Biologie
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 28. Juni 2021
• 1. Bericht­erstatter:in: Kempkes, Bettina