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Care for the rare: Prädiktive Biomarker für eine individualisierte Therapie des Ovarialkarzinoms
Care for the rare: Prädiktive Biomarker für eine individualisierte Therapie des Ovarialkarzinoms
Mit ungefähr 7000 Neuerkrankungen jährlich in Deutschland stellen maligne Neoplasien der Ovarien oder Adnexen die fünfthäufigste Krebsart dar. Am häufigsten liegen Karzinome vor, welche mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 41% eine schlechte Prognose aufweisen.(2) Trotz der Inhomogenität der einzelnen Subtypen wird bislang leitliniengerecht relativ einheitlich operativ und chemotherapeutisch behandelt. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit ist die Entdeckung von möglichen Prognose- und Therapieangriffspunkten, die in anderen Geweben bereits bekannt sind oder therapeutisch genutzt werden und die Herausarbeitung deren Zusammenhänge, um besseres Verständnis zu erlangen. Das Patientenkollektiv wurde aus Ovarialkarzinomen die an den Universitätskliniken der LMU behandelt wurden, erstellt. Es wurden alle geeigneten Fälle aus 4 Jahren miteingeschlossen. Die dadurch gewonnenen 299 Fälle wurden zu TMAs verarbeitet mit je zwei 2,00 mm messenden Gewebezylindern pro Fall. Es erfolgte die vollautomatische IHC von ER, PR, HER2, p53, EGFR, PD-L1, MMR-Proteine und ALK, während die immunhistochemische Färbung für BRAF manuell durchgeführt wurde. FISH-Analysen wurden für HER2 und ALK als Bestätigungstests durchgeführt. Die Präparatebeurteilung erfolgte, soweit vorhanden, anhand etablierter Scoring-Systeme. Die statistische Auswertung wurde mit SPSS Version 23/24 mittels Häufigkeitsanalysen, Chi-Quadrat, Fishers Exakt Test, t-Test und Kaplan-Meier-Überlebensanalysen mit log-rank-Test durchgeführt. Als Ergebnis wurde zu jedem der untersuchten Parameter mindestens ein positiver Fall gefunden. Häufig fanden sich ER, PR, p53-Mutation und EGFR, wohingegen BRAF und PD-L1 seltener beobachtet werden konnten. HER2- Amplifikation konnte nur in 4% nachgewiesen werden, ALK-Expression trat in lediglich 2 Fällen und MSI nur in einem Fall auf. Als mögliche positive Prognosefaktoren stellten sich ER-Expression und PD-L1-Expression heraus. Mögliche negative Prognosefaktoren waren BRAF-Positivität, MSI und ALK-Expression. Aufgrund der Seltenheit der entdeckten Expressionsmuster ist die Aussagekraft von PD-L1, MSI und ALK sehr eingeschränkt. Zusammenhänge mit der Histologie konnten für ER (v.a. serös), p53 (v.a. high-grade serös und undifferenziert), PD-L1 (v.a. klarzellig, undifferenziert, high-grade serös), EGFR (v.a. low-grade serös, muzinös) und HER2 (v.a. high-grade serös und undifferenziert) gezeigt werden. Die schlechte Prognose der Patientinnen begründet einen Handlungsbedarf, neue gezielte Therapieformen zu erforschen. Wie bereits teilweise begonnen, ist eine Erprobung und Weiterentwicklung in klinischen Studien notwendig. Im Zuge dessen könnte die Etablierung eines Screeningverfahrens für die wichtigsten Marker in der Standardtherapie ähnlich den vorliegenden Untersuchungen durchgeführt werden, um unter dem Motto „care for the rare“ eine verbesserte Individualtherapie anbieten zu können.
Ovarialkarzinom, Biomarker, Individualtherapie, TMA
Bühler, Sophie
2021
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Bühler, Sophie (2021): Care for the rare: Prädiktive Biomarker für eine individualisierte Therapie des Ovarialkarzinoms. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Mit ungefähr 7000 Neuerkrankungen jährlich in Deutschland stellen maligne Neoplasien der Ovarien oder Adnexen die fünfthäufigste Krebsart dar. Am häufigsten liegen Karzinome vor, welche mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 41% eine schlechte Prognose aufweisen.(2) Trotz der Inhomogenität der einzelnen Subtypen wird bislang leitliniengerecht relativ einheitlich operativ und chemotherapeutisch behandelt. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit ist die Entdeckung von möglichen Prognose- und Therapieangriffspunkten, die in anderen Geweben bereits bekannt sind oder therapeutisch genutzt werden und die Herausarbeitung deren Zusammenhänge, um besseres Verständnis zu erlangen. Das Patientenkollektiv wurde aus Ovarialkarzinomen die an den Universitätskliniken der LMU behandelt wurden, erstellt. Es wurden alle geeigneten Fälle aus 4 Jahren miteingeschlossen. Die dadurch gewonnenen 299 Fälle wurden zu TMAs verarbeitet mit je zwei 2,00 mm messenden Gewebezylindern pro Fall. Es erfolgte die vollautomatische IHC von ER, PR, HER2, p53, EGFR, PD-L1, MMR-Proteine und ALK, während die immunhistochemische Färbung für BRAF manuell durchgeführt wurde. FISH-Analysen wurden für HER2 und ALK als Bestätigungstests durchgeführt. Die Präparatebeurteilung erfolgte, soweit vorhanden, anhand etablierter Scoring-Systeme. Die statistische Auswertung wurde mit SPSS Version 23/24 mittels Häufigkeitsanalysen, Chi-Quadrat, Fishers Exakt Test, t-Test und Kaplan-Meier-Überlebensanalysen mit log-rank-Test durchgeführt. Als Ergebnis wurde zu jedem der untersuchten Parameter mindestens ein positiver Fall gefunden. Häufig fanden sich ER, PR, p53-Mutation und EGFR, wohingegen BRAF und PD-L1 seltener beobachtet werden konnten. HER2- Amplifikation konnte nur in 4% nachgewiesen werden, ALK-Expression trat in lediglich 2 Fällen und MSI nur in einem Fall auf. Als mögliche positive Prognosefaktoren stellten sich ER-Expression und PD-L1-Expression heraus. Mögliche negative Prognosefaktoren waren BRAF-Positivität, MSI und ALK-Expression. Aufgrund der Seltenheit der entdeckten Expressionsmuster ist die Aussagekraft von PD-L1, MSI und ALK sehr eingeschränkt. Zusammenhänge mit der Histologie konnten für ER (v.a. serös), p53 (v.a. high-grade serös und undifferenziert), PD-L1 (v.a. klarzellig, undifferenziert, high-grade serös), EGFR (v.a. low-grade serös, muzinös) und HER2 (v.a. high-grade serös und undifferenziert) gezeigt werden. Die schlechte Prognose der Patientinnen begründet einen Handlungsbedarf, neue gezielte Therapieformen zu erforschen. Wie bereits teilweise begonnen, ist eine Erprobung und Weiterentwicklung in klinischen Studien notwendig. Im Zuge dessen könnte die Etablierung eines Screeningverfahrens für die wichtigsten Marker in der Standardtherapie ähnlich den vorliegenden Untersuchungen durchgeführt werden, um unter dem Motto „care for the rare“ eine verbesserte Individualtherapie anbieten zu können.