Control of T-cell development and function in health and disease

Ziẹtara, Natalia (2021): Control of T-cell development and function in health and disease. Habilitationsschrift, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

T lymphocytes are at the core of the adaptive immune system. Fitness of T cells defines susceptibility to infections, autoimmune diseases or cancer. Inherited failure in T-cell generation and/or further differentiation might lead to primary immunodeficiencies (PIDs). The generation of healthy T cells is a complex, multistep process that essentially continues throughout the life of an organism. Therefore, its holistic understanding is a prerequisite for the development of therapeutic strategies. In the works summarised here, T-cell development served as a model to address several fundamental questions in immunology. It starts from the earliest events during the thymus settling and T-cell development. Both depend on minute numbers of precursors that enter this organ from the blood. It was not known precisely how many precursors enter the thymus per day and how this process is regulated. Using fate-mapping experiments and mathematical modelling, we quantified the number of precursors entering the thymus and cellular feedback which regulates this process. This is a very important finding, especially in the context of thymus reconstitution and transplantation. Three further studies demonstrate how fine-tuning of T cell development by single micro RNA (miRNA), miR-181a-1, critically influences the emergence and function of T cells which require strong TCR-signals during their selection, namely invariant NKT (iNKT) cells and regulatory T (Treg) cells. Of note, post-transcriptional changes mediated by miR-181a-1 can imprint long-lasting changes on the protein levels, which has not been yet reported for any other miRNA. Finally, through studying human primary immunodeficiencies, we discovered that gene previously solely associated with the initiation of clathrin-mediated endocytosis (CME) – FCHo1 (F-BAR domain only protein 1) – is essential for human T cell development and activation. This initial genetic discovery followed by experiments on human cellular models and high-resolution confocal microscopy allowed us to show broader principles governing the immune system: endocytosis of T cell receptor (TCR) and in consequence signalling, activation and subsequent lymphocyte selection depend on CME – processes initiated by FCHo1. This opened so far unexplored avenues of research.

Abstract

T-Lymphozyten bilden den Kern des adaptiven Immunsystems. Die Fitness von T-Zellen definiert die Anfälligkeit für Infektionen, Autoimmunerkrankungen oder Krebs. Vererbtes Versagen bei der Erzeugung von T-Zellen und / oder weitere Differenzierungen können zu primären Immundefekten (PIDs) führen. Die Erzeugung gesunder T-Zellen ist ein komplexer, mehrstufiger Prozess, der sich im Wesentlichen während des gesamten Lebens eines Organismus fortsetzt. Daher ist sein ganzheitliches Verständnis eine Voraussetzung für die Entwicklung therapeutischer Strategien. In den hier zusammengefassten Arbeiten diente die T-Zellen-Entwicklung als Modell zur Beantwortung mehrerer grundlegender Fragen der Immunologie. Es beginnt mit den frühesten Ereignissen während der Thymussiedlung und der T-Zellen-Entwicklung. Beides hängt von der winzigen Anzahl von Vorläuferzellen ab, die aus dem Blut in das Organ gelangen. Es war bislang nicht genau bekannt, wie viele Vorläuferzellen pro Tag in den Thymus gelangen und wie dieser Prozess reguliert wird. Mithilfe von fate-mapping Experimenten und mathematischen Modellen haben wir die Anzahl der Vorläuferzellen quantifiziert, die in den Thymus eintreten und die zelluläre Rückkopplung, die diesen Prozess reguliert. Dies ist ein sehr wichtiger Befund, insbesondere im Zusammenhang mit der Rekonstitution und Transplantation des Thymus. Drei weitere Studien zeigen, wie die Feinabstimmung der T-Zellen-Entwicklung durch einzelne Mikro-RNA (miRNA), miR-181a-1, die Entstehung und Funktion von T-Zellen, die während ihrer Selektion starke TCR-Signale benötigen, nämlich die invariante NKT (iNKT), Zellen und regulatorische T (Treg) - Zellen entscheidend beeinflusst. Bemerkenswerterweise können durch miR-181a-1 vermittelte post-transkriptionelle Veränderungen langanhaltende Veränderungen des Proteinspiegels erwirken, über die bisher für keine andere miRNA berichtet wurde. Schließlich entdeckten wir durch Untersuchung der primären Immundefekte beim Menschen, dass das Gen, das zuvor ausschließlich mit der Initiierung der Clathrin-vermittelten Endozytose (CME) assoziiert war - FCHo1 (nur Protein 1 der F-BAR-Domäne) - für die Entwicklung und Aktivierung menschlicher T-Zellen essentiell ist. Diese erste genetische Entdeckung, gefolgt von Experimenten an menschlichen Zellmodellen und hochauflösender konfokaler Mikroskopie, ermöglichte es uns, umfassendere Prinzipien für das Immunsystem aufzuzeigen: Die Endozytose des T-Zellen-Rezeptors (TCR) und folglich die Signalübertragung, Aktivierung und anschließende Selektion der Lymphozyten hängen von CME ab - von FCHo1 initiierten Prozessen. Dies eröffnete bisher unerforschte Forschungswege.

• Dokumententyp: Habilitationsschriften
• Keywords: T-cells, T-cell development, thymus, T-cell selection, non-coding RNAs, clathrin mediated endocytosis, primary immunodeficiencies
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 2021