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Die molekulare Analyse von Muskelspindeln in der DMDmdx-Maus
Die molekulare Analyse von Muskelspindeln in der DMDmdx-Maus
Die Muskeldystrophie des Typs Duchenne (DMD) ist eine X-chromosomal vererbte, progressiv verlaufende Muskelerkrankung, die durch Mutationen im Dystrophingen verursacht wird. Dystrophin ist ein intrazelluläres Protein, das in der Skelettmuskulatur mit anderen Komponenten des Dystrophin-assoziierten-Glykoprotein-Komplexes (DGC) eine molekulare Brücke zwischen den subsarkolemmalen Aktinfilamenten und der extrazellulären Matrix herstellt. Mutationen im Dystrophingen führen unter anderem zu einer Unterbrechung dieser Brücke und damit zu einer mechanischen Labilität der Skelettmuskelfasern. Utrophin ist ein autosomal kodiertes Homolog von Dystrophin, dessen Expression in der DMDmdx-Maus, einem Tiermodell für die DMD, in den Muskelfasern hochreguliert wird und somit den Verlust von Dystrophin funktionell kompensiert. Klinisch äußert sich die DMD durch eine progressiv verlaufende periphere Muskelschwäche und eine Degeneration des neuromuskulären Systems. Dabei kann eine zunehmende Fallneigung beobachtet werden, deren Ursache bisher ungeklärt ist. Ziel dieser Arbeit war es, Muskelspindeln in der DMDmdx-Maus molekular und strukturell zu analysieren, um eine Erklärung für die erhöhte Fallneigung bei Patienten mit DMD zu finden. Dazu wurde die genaue Lokalisation von drei Komponenten des DGCs immunhistochemisch untersucht, das Dystrophin, dessen autosomales Homolog Utrophin und das transmembranäre -Dystroglykan. Außerdem wurden Muskelspindeln in der DMDmdx-Maus strukturell durch die Bestimmung der Anzahl der Windungen der annulospiralen Endigungen und der Anzahl der Spindeln pro Muskel analysiert. Bezüglich der Struktur der Muskelspindeln und der Anzahl von Spindeln pro Muskel konnten keine Unterschiede zwischen der DMDmdx-Maus und wildtyp-Mäusen festgestellt werden. Beta-Dystroglykan und Dystrophin sind in den wildtyp-Stämmen in der Zellmembran von Intrafusalfasern vorhanden, fehlen aber im Bereich der Kontaktzone zwischen den annulospiralen Endigungen und der Intrafusalfaser. Die Utrophin Verteilung in der DMDmdx-Maus entspricht der von Dystrophin in wildtyp-Mäusen. Eine kompensatorische Funktion von Utrophin innerhalb der Muskelspindeln wäre möglich und würde die fehlenden strukturellen Veränderungen erklären. Da eine Kompensation des mutierten Dystrophins durch Utrophin in DMD Patienten nicht zu beobachten ist, könnte eine eingeschränkte Funktion von Muskelspindeln die erhöhte Fallneigung in den Patienten erklären.
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Limbeck, Sarah Maria
2021
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Limbeck, Sarah Maria (2021): Die molekulare Analyse von Muskelspindeln in der DMDmdx-Maus. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die Muskeldystrophie des Typs Duchenne (DMD) ist eine X-chromosomal vererbte, progressiv verlaufende Muskelerkrankung, die durch Mutationen im Dystrophingen verursacht wird. Dystrophin ist ein intrazelluläres Protein, das in der Skelettmuskulatur mit anderen Komponenten des Dystrophin-assoziierten-Glykoprotein-Komplexes (DGC) eine molekulare Brücke zwischen den subsarkolemmalen Aktinfilamenten und der extrazellulären Matrix herstellt. Mutationen im Dystrophingen führen unter anderem zu einer Unterbrechung dieser Brücke und damit zu einer mechanischen Labilität der Skelettmuskelfasern. Utrophin ist ein autosomal kodiertes Homolog von Dystrophin, dessen Expression in der DMDmdx-Maus, einem Tiermodell für die DMD, in den Muskelfasern hochreguliert wird und somit den Verlust von Dystrophin funktionell kompensiert. Klinisch äußert sich die DMD durch eine progressiv verlaufende periphere Muskelschwäche und eine Degeneration des neuromuskulären Systems. Dabei kann eine zunehmende Fallneigung beobachtet werden, deren Ursache bisher ungeklärt ist. Ziel dieser Arbeit war es, Muskelspindeln in der DMDmdx-Maus molekular und strukturell zu analysieren, um eine Erklärung für die erhöhte Fallneigung bei Patienten mit DMD zu finden. Dazu wurde die genaue Lokalisation von drei Komponenten des DGCs immunhistochemisch untersucht, das Dystrophin, dessen autosomales Homolog Utrophin und das transmembranäre -Dystroglykan. Außerdem wurden Muskelspindeln in der DMDmdx-Maus strukturell durch die Bestimmung der Anzahl der Windungen der annulospiralen Endigungen und der Anzahl der Spindeln pro Muskel analysiert. Bezüglich der Struktur der Muskelspindeln und der Anzahl von Spindeln pro Muskel konnten keine Unterschiede zwischen der DMDmdx-Maus und wildtyp-Mäusen festgestellt werden. Beta-Dystroglykan und Dystrophin sind in den wildtyp-Stämmen in der Zellmembran von Intrafusalfasern vorhanden, fehlen aber im Bereich der Kontaktzone zwischen den annulospiralen Endigungen und der Intrafusalfaser. Die Utrophin Verteilung in der DMDmdx-Maus entspricht der von Dystrophin in wildtyp-Mäusen. Eine kompensatorische Funktion von Utrophin innerhalb der Muskelspindeln wäre möglich und würde die fehlenden strukturellen Veränderungen erklären. Da eine Kompensation des mutierten Dystrophins durch Utrophin in DMD Patienten nicht zu beobachten ist, könnte eine eingeschränkte Funktion von Muskelspindeln die erhöhte Fallneigung in den Patienten erklären.