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Novel epigenetic and genetic biomarker candidates in post-traumatic stress disorder
Novel epigenetic and genetic biomarker candidates in post-traumatic stress disorder
Post-traumatic stress disorder (PTSD) represents one of the major psychiatric disorders, yet treatment options, including pharmacological interventions, are still limited. As a regulator of the HPA axis and having been implicated in the pathogenesis of the disorder, the corticotropin-releasing factor (CRF) system represents a promising drug target in PTSD. However, results from large clinical trials using CRF receptor type 1 (CRF1) antagonists to treat other stress-related disorders like major depressive disorder (MDD) or generalized anxiety disorder (GAD) have been disappointing so far. To further improve pharmacological treatment, therapeutic concepts like precision medicine are of great value. This approach incorporates the idea of targeting the “right” patient with the “right” treatment. Here, clinically applicable biomarkers represent an essential tool. Diagnostic and prognostic markers will enable a biology-based diagnosis and allow us to apply preventive therapies for high-risk patients. Treatment biomarkers are specifically helpful in predicting individual treatment response but also tracking the effectiveness of a therapeutic intervention. This thesis aims to evaluate the efficacy of a CRF1 receptor antagonist in a cohort of PTSD diagnosed women with particular focus on biological subgroups showing differential treatment response and further to identify potential treatment biomarkers, specifically on the epigenetic level. Results from this randomized clinical trial revealed that the applied CRF1 receptor antagonist was not superior over placebo overall. However, a distinct subgroup of patients, hypothesized to have higher CRF system activity, showed significantly better treatment outcome. By examining DNA methylation levels of PTSD-relevant genes in peripheral blood before and after CRF1 receptor antagonist administration, this thesis identified potential epigenetic treatment biomarkers in PTSD for CRF1 antagonist therapy. Our previously described subgroup of responsive patients demonstrated significantly different changes of CRHR1 methylation levels over treatment time compared to the other patients suggesting CRHR1 methylation as a possible treatment-tracking marker. Further, NR3C1 methylation levels at baseline significantly interacted with early life stress to predict treatment outcome and may therefore serve as an epigenetic stratification biomarker, subgrouping patients prior to a therapeutic intervention. Interestingly, NR3C1 methylation has previously been shown to predict PTSD treatment response after psychotherapy proposing a treatment biomarker independent of the type of therapy. In addition, the presented work investigated the role of miR-15a in the human stress response, a microRNA that has been shown to be crucially involved in stress reactivity in mice. Showing differential regulation in peripheral blood after dexamethasone treatment in healthy subjects as well as in adult patients with a history of early trauma, miR-15a represents another potential epigenetic biomarker in stress related disorders such as PTSD. The presented data strengthen the concept of precision medicine in stress related psychiatric disorders by revealing biological subgroups with differential response to CRF1 receptor antagonist treatment. This thesis further identifies promising epigenetic biomarker candidates and highlights their future potential to improve preventive strategies, diagnosis and treatment in PTSD., Die Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) stellt eine der wichtigsten psychiatrischen Erkrankungen dar. Dennoch sind die Behandlungsmöglichkeiten einschließlich pharmakologischer Interventionen weiterhin deutlich begrenzt. Als Regulator der HPA-Achse und zudem an der Pathogenese der PTBS beteiligt, stellt das Corticotropin-Releasing-Factor (CRF) -System einen vielversprechenden Ansatzpunkt in der pharmakologischen Therapie der Erkrankung dar. Die Ergebnisse großer klinischer Studien zur Behandlung anderer stressbedingter Erkrankungen wie Major Depression (MDD) oder generalisierter Angststörung (GAD) mit CRF-Rezeptor-Typ-1-Antagonisten (CRF1) waren bisher jedoch enttäuschend. Im Rahmen der pharmakologischen Therapieoptimierung der PTBS spielen deshalb therapeutische Konzepte wie die Präzisionsmedizin eine bedeutende Rolle. Dieser Ansatz beinhaltet grundsätzlich die Idee, die „richtige“ Behandlung für den „richtigen“ Patienten zu identifizieren. In diesem Zusammenhang stellen klinisch anwendbare Biomarker ein wichtiges Instrument dar. Diagnostische und prognostische Marker gestatten eine biologiebasierte Diagnose und ermöglichen so den Einsatz von vorbeugenden Therapien für Hochrisikopatienten. Behandlungsbezogene Biomarker sind besonders hilfreich sowohl bei der Vorhersage des individuellen Ansprechens der Behandlung als auch beim Monitoring der Wirksamkeit einer therapeutischen Intervention. Die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, die Wirksamkeit eines CRF1-Rezeptorantagonisten in einer Kohorte von PTBS-diagnostizierten Frauen zu evaluieren und legt dabei einen besonderen Schwerpunkt auf biologische Untergruppen mit unterschiedlichem Ansprechen auf die Behandlung. Ein weiterer Fokus liegt in der Identifikation potenzieller behandlungsbezogener Biomarker, insbesondere auf epigenetischer Ebene. Die Ergebnisse dieser randomisierten klinischen Studie zeigten insgesamt keine Überlegenheit des applizierten CRF1-Rezeptorantagonisten gegenüber der Behandlung mit Placebo. Allerdings konnte bei einer spezifischen Untergruppe von Patienten, von denen angenommen wird, dass sie eine höhere Aktivität des CRF-Systems aufweisen, ein signifikant besseres Behandlungsergebnis beobachtet werden. Durch Untersuchung der DNA-Methylierungslevel von PTBS-relevanten Genen im peripheren Blut der Patientinnen vor und nach der Verabreichung des CRF1-Rezeptorantagonisten konnten potenzielle epigenetische Behandlungsmarker für die CRF1-Antagonistentherapie bei PTBS identifiziert werden. Die zuvor beschriebene Subgruppe mit einem erhöhten Ansprechen auf die Behandlung zeigte signifikant unterschiedliche Veränderungen der CRHR1-Methylierungslevel im Vergleich zu den übrigen Patienten, was darauf hindeutet, dass die CRHR1-Methylierung einen möglichen Marker darstellt, um den Behandlungsverlauf nachzuverfolgen. Darüber hinaus zeigte sich die Interaktion zwischen NR3C1-Methylierungslevel zu Behandlungsbeginn und Kindheitstrauma als signifikanter Prädiktor für das Behandlungsergebnis, und könnte somit als epigenetischer Stratifikationsmarker dienen, um Patienten vor einer therapeutischen Intervention in relevante Untergruppen zu unterteilen. Interessanterweise konnte die Methylierung von NR3C1 bereits in früheren Studien bei PTBS-Patienten als Prädiktor für das Ansprechen auf eine psychotherapeutische Behandlung identifiziert werden und stellt somit einen möglichen Behandlungsmarker dar, unabhängig von der angewandten Therapie. Die vorgestellte Arbeit untersucht ferner die Rolle von miR-15a im Rahmen der humanen Stressantwort, einer microRNA, deren entscheidender Stellenwert bei der Stressreaktivität von Mäusen bereits gezeigt werden konnte. Sowohl nach Dexamethason-Behandlung von gesunden Probanden als auch bei erwachsenen Patienten mit Kindheitstraumata in der Vorgeschichte weist miR-15a eine veränderte Regulation im peripheren Blut auf und repräsentiert damit einen weiteren potentiellen epigenetischen Biomarker stressbedingter Erkrankungen wie PTBS. Die hier präsentierten Daten stärken das Konzept der Präzisionsmedizin im Rahmen stressbedingter psychiatrischer Erkrankungen, indem biologische Untergruppen mit unterschiedlichem Ansprechen auf die Behandlung mit CRF1-Rezeptorantagonisten aufgedeckt werden. Darüber hinaus identifiziert die vorliegende Arbeit vielversprechende Kandidaten für epigenetische Biomarker und zeigt ihr zukünftiges Potenzial zur Verbesserung von Präventionsstrategien, Diagnose und Behandlung bei PTBS auf.
Not available
Pape, Julius-Christopher
2021
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Pape, Julius-Christopher (2021): Novel epigenetic and genetic biomarker candidates in post-traumatic stress disorder. Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

Post-traumatic stress disorder (PTSD) represents one of the major psychiatric disorders, yet treatment options, including pharmacological interventions, are still limited. As a regulator of the HPA axis and having been implicated in the pathogenesis of the disorder, the corticotropin-releasing factor (CRF) system represents a promising drug target in PTSD. However, results from large clinical trials using CRF receptor type 1 (CRF1) antagonists to treat other stress-related disorders like major depressive disorder (MDD) or generalized anxiety disorder (GAD) have been disappointing so far. To further improve pharmacological treatment, therapeutic concepts like precision medicine are of great value. This approach incorporates the idea of targeting the “right” patient with the “right” treatment. Here, clinically applicable biomarkers represent an essential tool. Diagnostic and prognostic markers will enable a biology-based diagnosis and allow us to apply preventive therapies for high-risk patients. Treatment biomarkers are specifically helpful in predicting individual treatment response but also tracking the effectiveness of a therapeutic intervention. This thesis aims to evaluate the efficacy of a CRF1 receptor antagonist in a cohort of PTSD diagnosed women with particular focus on biological subgroups showing differential treatment response and further to identify potential treatment biomarkers, specifically on the epigenetic level. Results from this randomized clinical trial revealed that the applied CRF1 receptor antagonist was not superior over placebo overall. However, a distinct subgroup of patients, hypothesized to have higher CRF system activity, showed significantly better treatment outcome. By examining DNA methylation levels of PTSD-relevant genes in peripheral blood before and after CRF1 receptor antagonist administration, this thesis identified potential epigenetic treatment biomarkers in PTSD for CRF1 antagonist therapy. Our previously described subgroup of responsive patients demonstrated significantly different changes of CRHR1 methylation levels over treatment time compared to the other patients suggesting CRHR1 methylation as a possible treatment-tracking marker. Further, NR3C1 methylation levels at baseline significantly interacted with early life stress to predict treatment outcome and may therefore serve as an epigenetic stratification biomarker, subgrouping patients prior to a therapeutic intervention. Interestingly, NR3C1 methylation has previously been shown to predict PTSD treatment response after psychotherapy proposing a treatment biomarker independent of the type of therapy. In addition, the presented work investigated the role of miR-15a in the human stress response, a microRNA that has been shown to be crucially involved in stress reactivity in mice. Showing differential regulation in peripheral blood after dexamethasone treatment in healthy subjects as well as in adult patients with a history of early trauma, miR-15a represents another potential epigenetic biomarker in stress related disorders such as PTSD. The presented data strengthen the concept of precision medicine in stress related psychiatric disorders by revealing biological subgroups with differential response to CRF1 receptor antagonist treatment. This thesis further identifies promising epigenetic biomarker candidates and highlights their future potential to improve preventive strategies, diagnosis and treatment in PTSD.

Abstract

Die Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) stellt eine der wichtigsten psychiatrischen Erkrankungen dar. Dennoch sind die Behandlungsmöglichkeiten einschließlich pharmakologischer Interventionen weiterhin deutlich begrenzt. Als Regulator der HPA-Achse und zudem an der Pathogenese der PTBS beteiligt, stellt das Corticotropin-Releasing-Factor (CRF) -System einen vielversprechenden Ansatzpunkt in der pharmakologischen Therapie der Erkrankung dar. Die Ergebnisse großer klinischer Studien zur Behandlung anderer stressbedingter Erkrankungen wie Major Depression (MDD) oder generalisierter Angststörung (GAD) mit CRF-Rezeptor-Typ-1-Antagonisten (CRF1) waren bisher jedoch enttäuschend. Im Rahmen der pharmakologischen Therapieoptimierung der PTBS spielen deshalb therapeutische Konzepte wie die Präzisionsmedizin eine bedeutende Rolle. Dieser Ansatz beinhaltet grundsätzlich die Idee, die „richtige“ Behandlung für den „richtigen“ Patienten zu identifizieren. In diesem Zusammenhang stellen klinisch anwendbare Biomarker ein wichtiges Instrument dar. Diagnostische und prognostische Marker gestatten eine biologiebasierte Diagnose und ermöglichen so den Einsatz von vorbeugenden Therapien für Hochrisikopatienten. Behandlungsbezogene Biomarker sind besonders hilfreich sowohl bei der Vorhersage des individuellen Ansprechens der Behandlung als auch beim Monitoring der Wirksamkeit einer therapeutischen Intervention. Die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, die Wirksamkeit eines CRF1-Rezeptorantagonisten in einer Kohorte von PTBS-diagnostizierten Frauen zu evaluieren und legt dabei einen besonderen Schwerpunkt auf biologische Untergruppen mit unterschiedlichem Ansprechen auf die Behandlung. Ein weiterer Fokus liegt in der Identifikation potenzieller behandlungsbezogener Biomarker, insbesondere auf epigenetischer Ebene. Die Ergebnisse dieser randomisierten klinischen Studie zeigten insgesamt keine Überlegenheit des applizierten CRF1-Rezeptorantagonisten gegenüber der Behandlung mit Placebo. Allerdings konnte bei einer spezifischen Untergruppe von Patienten, von denen angenommen wird, dass sie eine höhere Aktivität des CRF-Systems aufweisen, ein signifikant besseres Behandlungsergebnis beobachtet werden. Durch Untersuchung der DNA-Methylierungslevel von PTBS-relevanten Genen im peripheren Blut der Patientinnen vor und nach der Verabreichung des CRF1-Rezeptorantagonisten konnten potenzielle epigenetische Behandlungsmarker für die CRF1-Antagonistentherapie bei PTBS identifiziert werden. Die zuvor beschriebene Subgruppe mit einem erhöhten Ansprechen auf die Behandlung zeigte signifikant unterschiedliche Veränderungen der CRHR1-Methylierungslevel im Vergleich zu den übrigen Patienten, was darauf hindeutet, dass die CRHR1-Methylierung einen möglichen Marker darstellt, um den Behandlungsverlauf nachzuverfolgen. Darüber hinaus zeigte sich die Interaktion zwischen NR3C1-Methylierungslevel zu Behandlungsbeginn und Kindheitstrauma als signifikanter Prädiktor für das Behandlungsergebnis, und könnte somit als epigenetischer Stratifikationsmarker dienen, um Patienten vor einer therapeutischen Intervention in relevante Untergruppen zu unterteilen. Interessanterweise konnte die Methylierung von NR3C1 bereits in früheren Studien bei PTBS-Patienten als Prädiktor für das Ansprechen auf eine psychotherapeutische Behandlung identifiziert werden und stellt somit einen möglichen Behandlungsmarker dar, unabhängig von der angewandten Therapie. Die vorgestellte Arbeit untersucht ferner die Rolle von miR-15a im Rahmen der humanen Stressantwort, einer microRNA, deren entscheidender Stellenwert bei der Stressreaktivität von Mäusen bereits gezeigt werden konnte. Sowohl nach Dexamethason-Behandlung von gesunden Probanden als auch bei erwachsenen Patienten mit Kindheitstraumata in der Vorgeschichte weist miR-15a eine veränderte Regulation im peripheren Blut auf und repräsentiert damit einen weiteren potentiellen epigenetischen Biomarker stressbedingter Erkrankungen wie PTBS. Die hier präsentierten Daten stärken das Konzept der Präzisionsmedizin im Rahmen stressbedingter psychiatrischer Erkrankungen, indem biologische Untergruppen mit unterschiedlichem Ansprechen auf die Behandlung mit CRF1-Rezeptorantagonisten aufgedeckt werden. Darüber hinaus identifiziert die vorliegende Arbeit vielversprechende Kandidaten für epigenetische Biomarker und zeigt ihr zukünftiges Potenzial zur Verbesserung von Präventionsstrategien, Diagnose und Behandlung bei PTBS auf.