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Individualisierte chirurgische Therapie des frühen hepatozellulären Karzinoms
Individualisierte chirurgische Therapie des frühen hepatozellulären Karzinoms
Das hepatozelluläre Karzinom ist der häufigste primäre maligne Lebertumor. Durch das aggressive Wachstumsverhalten, der Chemoresistenz und der zugrundeliegenden Leberzirrhose ist es gekennzeichnet durch eine hohe Letalität. Frühe HCCs können kurativ chirurgisch (Resektion oder Transplantation) behandelt werden. Tatsächlich ist das HCC die einzige solide Malignität, die entweder reseziert oder transplantiert werden kann. Die Überlebensraten nach der Transplantation sind verglichen mit der Leberesektion im kurzen sowie auch im Langzeit Follow-up besser. Die Lebertransplantation kann aber aufgrund des Spendermangels nicht jedem Patienten angeboten werden. Es bietet sich an eine Lebertransplantation nur in Patienten durchzuführen, die aufgrund schlechter Tumor- oder Leberbiologie hohe Rezidivraten nach der Resektion aufzeigen. Die vorliegende kumulative Habilitatonsschrift untersucht klinisch sowie auch experimentell verschiedene Prädiktoren zur Vorhersage von postoperativen Rezidiv- sowie Überlebensraten von HCC Patienten. Im klinischen Teil der Habilitationsleistung verglichen wir zunächst mittels einer Meta-Analyse die Ergebnisse der Leberesektion mit denen der Lebertransplantation bei HCC. Anhand der Literatur konnten wir eine Subgruppe an Patienten identifizieren, die mit einer Leberesektion ähnlich gute Ergebnisse wie nach der Lebertransplantation erreichen konnten. Um diese Gruppe an Patienten näher zu untersuchen, führten wir eine retrospektive Analyse aller Patienten, die zwischen 2007 und 2018 an der Klinik für Allgemein, Viszeral- und Transplantationschirurgie des Klinikums Großhadern an der Ludwig-Maximilians Universität wegen eines HCCs operiert wurden, durch. In der ersten Analyse definierten wir sogenannte Biologische Resektionskriterien (BRC) um Patienten zu identifizieren, die mit onkologisch zufriedenstellenden Ergebnissen reseziert werden können. Das Überleben der Patienten innerhalb der BRC war vergleichbar mit denen die transplantiert wurden. Patienten, die außerhalb der BRC waren, hatten deutlich schlechtere Überlebensraten und sollten möglicherweise primär für die Transplantation evaluiert werden. Wie in dieser Arbeit auch gezeigt, beeinflusste die Leberfunktion und die Tumorbiologie insbesondere die frühen Rezidive, welche als sogenannte „true metastases“ innerhalb von 2 Jahren auftreten. Aus diesem Grund versuchten wir in der nächsten Arbeit das frühe krankheitsfreie Überleben noch besser vorherzusagen. Hierfür programmierten wir ein „Random Forest“ basiertes Machine learning Modell. Das Modell, welches auf einfachen klinischen und laborchemischen Parametern basierte, erreichte in der unabhängigen Testkohorte eine AUC von 0,788 [CI 0,658-0,919] für das frühe krankheitsfreie Überleben. In einer weiteren Studie untersuchten wir unsere dynamischen Selektionskriterien für die Transplantation von HCC Patienten außerhalb der Milan-Kriterien. Diese basieren auf 1) Ansprechen auf die Behandlung über 2) mindestens sechs Monate und 3) AFP ≤400 ng/ml über den gesamten Auswertungszeitraum. Wir konnten zeigen, dass die Ergebnisse der Patienten innerhalb unserer Münchner Kriterien vergleichbare Überlebensraten wie Patienten innerhalb der Milan-Kriterien aufwiesen. Darüber hinaus behandelt die Habilitationsschrift nicht nur klinisch chirurgische Themen, sondern auch experimentelle Arbeiten zum Thema der Prädiktion des krankheitsfreien Überlebens nach chirurgischer Therapie des HCCs. Das Ziel des experimentellen Teils war es Tumor infiltrierende Leukozyten standardisiert zu quantifizieren. Wir entwickelten hierfür zunächst einen zuverlässigen Algorithmus zur präzisen Quantifizierung des Tumor Immun-Stromas (QTiS Algorithmus). Dieser Algorithmus wurde in 4 Tumorentitäten getestet und ist in sowohl immunogenen als auch weniger immunogenen soliden Malignomen anwendbar. In der nächsten Arbeit konnten wir dann unseren QTiS Algorithmus am resezierten HCC anwenden. So führten wir die perivaskuläre Region als mögliche relevante Grenzfläche zwischen HCC und gesundem Immunsystem ein. Resezierte HCC Patienten profitieren signifikant von einer hohen Infiltration von Immuneffektorzellen im perivaskulären Bereich. Basierend auf den oben genannten Studien führen wir aktuell eine klinisch-experimentelle Studie durch, die den Immungradient zwischen den zirkulierenden Immunzellen (im peripheren Blut) und den TILs untersuchen. Die Messung einer Immunsignatur im peripheren Blut hat den Vorteil vor der Behandlung (Resektion) verfügbar zu sein und somit die Behandlung bzw. Nachbehandlung zu bestimmen. Wir erwarten in Zukunft durch diese Untersuchungen präoperativ messbare multidimensionale immunologische Profile zu identifizieren. Unter der Verwendung von, in unserer Gruppe bereits etablierten, Analysemethoden für multidimensionale Daten (z.B. Principal Component Analysis und t-stochastic neighbor embedding) und „Machine Learning“ wollen wir es ermöglichen die Therapieallokation aller an HCC erkrankten Patienten, die chirurgisch therapiert werden können, zu verbessern.
Chirurgie, Transplantation, Hepatozelluläres Karzinom, Translationale Forschung, Statistik
Schoenberg, Markus
2020
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Schoenberg, Markus (2020): Individualisierte chirurgische Therapie des frühen hepatozellulären Karzinoms. Habilitationsschrift, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Das hepatozelluläre Karzinom ist der häufigste primäre maligne Lebertumor. Durch das aggressive Wachstumsverhalten, der Chemoresistenz und der zugrundeliegenden Leberzirrhose ist es gekennzeichnet durch eine hohe Letalität. Frühe HCCs können kurativ chirurgisch (Resektion oder Transplantation) behandelt werden. Tatsächlich ist das HCC die einzige solide Malignität, die entweder reseziert oder transplantiert werden kann. Die Überlebensraten nach der Transplantation sind verglichen mit der Leberesektion im kurzen sowie auch im Langzeit Follow-up besser. Die Lebertransplantation kann aber aufgrund des Spendermangels nicht jedem Patienten angeboten werden. Es bietet sich an eine Lebertransplantation nur in Patienten durchzuführen, die aufgrund schlechter Tumor- oder Leberbiologie hohe Rezidivraten nach der Resektion aufzeigen. Die vorliegende kumulative Habilitatonsschrift untersucht klinisch sowie auch experimentell verschiedene Prädiktoren zur Vorhersage von postoperativen Rezidiv- sowie Überlebensraten von HCC Patienten. Im klinischen Teil der Habilitationsleistung verglichen wir zunächst mittels einer Meta-Analyse die Ergebnisse der Leberesektion mit denen der Lebertransplantation bei HCC. Anhand der Literatur konnten wir eine Subgruppe an Patienten identifizieren, die mit einer Leberesektion ähnlich gute Ergebnisse wie nach der Lebertransplantation erreichen konnten. Um diese Gruppe an Patienten näher zu untersuchen, führten wir eine retrospektive Analyse aller Patienten, die zwischen 2007 und 2018 an der Klinik für Allgemein, Viszeral- und Transplantationschirurgie des Klinikums Großhadern an der Ludwig-Maximilians Universität wegen eines HCCs operiert wurden, durch. In der ersten Analyse definierten wir sogenannte Biologische Resektionskriterien (BRC) um Patienten zu identifizieren, die mit onkologisch zufriedenstellenden Ergebnissen reseziert werden können. Das Überleben der Patienten innerhalb der BRC war vergleichbar mit denen die transplantiert wurden. Patienten, die außerhalb der BRC waren, hatten deutlich schlechtere Überlebensraten und sollten möglicherweise primär für die Transplantation evaluiert werden. Wie in dieser Arbeit auch gezeigt, beeinflusste die Leberfunktion und die Tumorbiologie insbesondere die frühen Rezidive, welche als sogenannte „true metastases“ innerhalb von 2 Jahren auftreten. Aus diesem Grund versuchten wir in der nächsten Arbeit das frühe krankheitsfreie Überleben noch besser vorherzusagen. Hierfür programmierten wir ein „Random Forest“ basiertes Machine learning Modell. Das Modell, welches auf einfachen klinischen und laborchemischen Parametern basierte, erreichte in der unabhängigen Testkohorte eine AUC von 0,788 [CI 0,658-0,919] für das frühe krankheitsfreie Überleben. In einer weiteren Studie untersuchten wir unsere dynamischen Selektionskriterien für die Transplantation von HCC Patienten außerhalb der Milan-Kriterien. Diese basieren auf 1) Ansprechen auf die Behandlung über 2) mindestens sechs Monate und 3) AFP ≤400 ng/ml über den gesamten Auswertungszeitraum. Wir konnten zeigen, dass die Ergebnisse der Patienten innerhalb unserer Münchner Kriterien vergleichbare Überlebensraten wie Patienten innerhalb der Milan-Kriterien aufwiesen. Darüber hinaus behandelt die Habilitationsschrift nicht nur klinisch chirurgische Themen, sondern auch experimentelle Arbeiten zum Thema der Prädiktion des krankheitsfreien Überlebens nach chirurgischer Therapie des HCCs. Das Ziel des experimentellen Teils war es Tumor infiltrierende Leukozyten standardisiert zu quantifizieren. Wir entwickelten hierfür zunächst einen zuverlässigen Algorithmus zur präzisen Quantifizierung des Tumor Immun-Stromas (QTiS Algorithmus). Dieser Algorithmus wurde in 4 Tumorentitäten getestet und ist in sowohl immunogenen als auch weniger immunogenen soliden Malignomen anwendbar. In der nächsten Arbeit konnten wir dann unseren QTiS Algorithmus am resezierten HCC anwenden. So führten wir die perivaskuläre Region als mögliche relevante Grenzfläche zwischen HCC und gesundem Immunsystem ein. Resezierte HCC Patienten profitieren signifikant von einer hohen Infiltration von Immuneffektorzellen im perivaskulären Bereich. Basierend auf den oben genannten Studien führen wir aktuell eine klinisch-experimentelle Studie durch, die den Immungradient zwischen den zirkulierenden Immunzellen (im peripheren Blut) und den TILs untersuchen. Die Messung einer Immunsignatur im peripheren Blut hat den Vorteil vor der Behandlung (Resektion) verfügbar zu sein und somit die Behandlung bzw. Nachbehandlung zu bestimmen. Wir erwarten in Zukunft durch diese Untersuchungen präoperativ messbare multidimensionale immunologische Profile zu identifizieren. Unter der Verwendung von, in unserer Gruppe bereits etablierten, Analysemethoden für multidimensionale Daten (z.B. Principal Component Analysis und t-stochastic neighbor embedding) und „Machine Learning“ wollen wir es ermöglichen die Therapieallokation aller an HCC erkrankten Patienten, die chirurgisch therapiert werden können, zu verbessern.