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Genetic and environmental influences on major depression in youth
Genetic and environmental influences on major depression in youth
Major Depression (MD) is a common and debilitating psychiatric disorder, affecting about 7.5% of adolescents. The disorder is associated with many adverse consequences, such as impairments in interpersonal relationships, difficulties at school, and heightened suicide risk. The factors contributing to the complex etiology of MD are manifold. Of note is that traumatic experiences like maltreatment during especially vulnerable developmental periods, such as youth, are potent risk and maintaining factors contributing to MD. In addition, psychosocial stressors which are prevalent in everyday life, such as those occurring at school and in family and peer contexts, are supposed to play an important role in the development of MD. It is also known that sociodemographic stressors (e.g., low education level of parents) contribute to the development of MD during youth. Due to the significance of traumatic experiences and psychosocial stressors, MD can be described as being stress-related. Next to psychosocial adversity, genetic factors are also important influencing factors and interact with psychosocial stressors and traumatic experiences, heightening the risk of MD. For a better understanding of the factors contributing to MD, the present dissertation investigates the role of (a) psychosocial adversity differing in type and severity, (b) genetic factors, as well as (c) the interplay between these sources of risk, in the context of MD during youth. Publication I focuses on clinically depressed adolescents and typically developing peers. It addresses the interplay between qualitatively distinct psychosocial stressors and variation in FKBP5, a gene implicated in the physiological stress response. Results indicate interactions between genetic variation in FKBP5 (i.e., single nucleotide polymorphisms/SNPs, and the CATT haplotype consisting of minor alleles of several FKBP5 SNPs) and different psychosocial stressors. In more detail, the probability for being diagnosed with MD increased depending on the number of moderate and sociodemographic stressors, as well as the total number of stressors experienced. This relationship was stronger in adolescents carrying at least one minor allele of different FKBP5 SNPS/at least one copy of the CATT haplotype. Publication II addresses the role of polygenic risk scores (PRS) for depression, as well as experiences of maltreatment. It could be shown that youths with heightened PRS and more incidences of maltreatment had a higher probability of being diagnosed with MD. Furthermore, higher PRS were associated with a younger age of onset and were also related to a higher level of depressive symptoms in conjunction with the experience of maltreatment in depressed patients. In an additional juvenile epidemiological sample, positive cross-sectional and prospective longitudinal associations were found between PRS and maltreatment, and heightened depressive symptoms. Results from the two publications underline the importance of genetic factors and adverse psychosocial experiences, as well as their interplay, in the context of youth MD and depressive symptoms. Following these results, important starting-points for efforts aiming at early identification, prevention, and treatment approaches can be deduced. In more detail, the publications clearly emphasize the relevance of different types and severities of psychosocial adversity contributing to MD. This knowledge can play an important role in early identification and subsequent preventive efforts. Furthermore, in the long-run, PRS may have important implications for identifying youths at high risk of MD. Of note, knowledge on genetic factors may ultimately guide treatment efforts; for instance, PRS may be included in diagnostics, treatment planning, as well as in the prevention of relapse and recurrence. Additionally, FKBP5 might be an interesting target for the effects of antidepressant agents. Above all, implementing the combination of different sources of risk, i.e., genetic information as well as psychosocial adversity, in identification, prevention, and treatment approaches in the context of MD during youth might be particularly fruitful. Next to focusing on risk factors for MD, expanding these analyses to protective factors might also offer important future insights with regard to clinical applications., Die Depression ist eine häufig vorkommende psychiatrische Erkrankung, die circa 7,5% der Jugendlichen betrifft. Die Erkrankung steht in Zusammenhang mit negativen Konse-quenzen, wie Beeinträchtigungen in zwischenmenschlichen Beziehungen, Schwierigkeiten in der Schule sowie einem erhöhten Suizidrisiko. Die Faktoren, die einen Einfluss auf die komplexe Ätiologie der Depression haben, sind mannigfaltig. Vor allem traumatische Erlebnisse (z.B. Misshandlungserfahrungen) während besonders sensibler Entwicklungsperioden, wie der Kindheit und Jugend, stellen wichtige Risikofaktoren dar und tragen zu einer Aufrechterhaltung der Depression bei. Darüber hinaus gelten alltägliche psychosoziale Stressoren, u.a. Probleme in der Schule oder im Familien- und Peerkontext als wichtige Faktoren in der Ätiologie der Depression im Kindes- und Jugendalter. Auch soziodemografische Stressoren (z.B. Bildungsgrad der Eltern) können eine wichtige Rolle in der Entstehung der Depression im Kindes- und Jugendalter einnehmen. Aufgrund der Relevanz traumatischer Erlebnisse sowie psychosozialer Stressoren gilt die Depression als stressbedingt. Neben psychosozialen Belastungsfaktoren spielen auch genetische Faktoren sowie das Zusammenspiel dieser Faktoren eine bedeutende Rolle bei der Entstehung einer Depression und tragen zu einem erhöhten Depressionsrisiko bei. Um die Faktoren besser verstehen zu können, die einen Einfluss auf die Entwicklung einer Depression nehmen, wird in der vorliegenden Dissertation die Bedeutung (a) psychosozialer Belastungsfaktoren unterschiedlichen Typs und Schweregrads, (b) genetischer Faktoren sowie (c) des Zusammenspiels zwi-schen diesen Faktoren im Kontext der Depression untersucht. Der Fokus von Publikation I liegt auf klinisch depressiven sowie gesunden Jugendlichen. Diese Publikation adressiert das Zusammenspiel zwischen qualitativ unterschiedlichen psychosozialen Stressoren und Variation im FKBP5-Gen, das eine wichtige Rolle in der Regulation der physiologischen Stressreaktivität spielt. Es zeigten sich Interaktionen zwischen Variation im FKBP5-Gen (Einzelnukleotidpolymorphismen/single nucleotide polymorphisms/SNPs sowie der CATT-Haplotyp bestehend als minoren Allelen unterschiedlicher FKBP5 SNPs) und unterschiedlichen psychosozialen Stressoren. Jugendliche, die eine erhöhte Anzahl moderater und soziodemografischer Stressoren sowie eine erhöhte totale Anzahl an Stressoren erlebt hatten, wiesen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit auf, die Diagnose Depression erhalten zu haben. Diese Wahrscheinlichkeit war am höchsten bei denjenigen Jugendlichen, die mindestens ein minores Allel unterschiedlicher FKBP5 SNPs bzw. mindestens eine Kopie des CATT-Haplotypen trugen. Publikation II adressiert die Bedeutung von polygenen Risikowerten für Depression (polygenic risk scores, PRS) sowie Misshandlungserfahrungen. Es konnte gezeigt werden, dass Kinder und Jugendliche mit der Diagnose einer Depression höhere PRS aufwiesen und häufiger Misshandlungserfahrungen ausgesetzt waren als gesunde Altersgenossen. Zudem wurde ein Zusammenhang gefunden zwischen erhöhten PRS und einem jüngeren Ersterkrankungsalter. Es zeigte sich außerdem ein Zusammenhang zwischen PRS bzw. Misshandlungserfahrungen und einer schwereren depressiven Symptomatik bei depressiven Patienten. In einer epidemiologischen Stichprobe bestehend aus Jugendlichen konnten sowohl querschnittliche als auch prospektive positive Zusammenhänge zwischen PRS, Misshandlungserfahrungen sowie erhöhten depressiven Symptomen gefunden werden. Die Ergebnisse der Publikationen unterstreichen die Bedeutung genetischer Faktoren und psychosozialer Belastungsfaktoren sowie ihres Zusammenspiels im Kontext der Depression im Kindes- und Jugendalter. Die Publikationen zeigen eine Reihe von Anknüpfungspunkten auf für frühe Maßnahmen zur Identifikation, Prävention sowie Behandlung der Depression im Kindes- und Jugendalter. So heben Publikation I und II deutlich die Relevanz psychosozialer Stressoren unterschiedlichen Typs und Schweregrads hervor. Diese Erkenntnisse bieten wichtige Ansatzpunkte für die Identifikation von Kindern und Jugendlichen mit einem erhöhten Risiko für eine Depression und nachfolgenden präventiven Maßnahmen. PRS könnten längerfristig eine wesentliche Bedeutung einnehmen bei der Identifikation von Kindern und Jugendlichen, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Depression haben. Darüber hinaus könnte ein verbessertes Wissen bezüglich genetischer Risikofaktoren langfristig einen wichtigen Beitrag zur Therapie der Depression im Kindes- und Ju-gendalter liefern; beispielsweise wäre es denkbar, PRS in Diagnostik, Planung von Behandlungen oder in die Prävention von Rückfällen und Rezidiven einzubeziehen. Das FKBP5-Gen könnte zudem ein interessantes Ziel für antidepressive Medikation darstellen. Insbesondere die gleichzeitige Einbeziehung unterschiedlicher Risiko- und Belastungsfaktoren, wie genetische Informationen und psychosoziale Stressoren, in Ansätzen zur Identifikation, Prävention und Behandlung der Depression im Kindes- und Jugendalter erscheint vielversprechend. In Hinblick auf klinische Anwendungsbereiche wäre es bedeutsam, in zukünftigen Studien neben Risikofaktoren für die Depression auch protektive Faktoren zu betrachten.
depression, youth, FKBP5, polygenic risk score, psychosocial adversity, gene-environment-interactions, Depression, Jugend, Kindheit, FKBP5, polygenic risk score, psychosoziale Belastung, Gen-Umwelt-Interaktionen
Piechaczek, Charlotte Elisabeth
2020
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Piechaczek, Charlotte Elisabeth (2020): Genetic and environmental influences on major depression in youth. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Major Depression (MD) is a common and debilitating psychiatric disorder, affecting about 7.5% of adolescents. The disorder is associated with many adverse consequences, such as impairments in interpersonal relationships, difficulties at school, and heightened suicide risk. The factors contributing to the complex etiology of MD are manifold. Of note is that traumatic experiences like maltreatment during especially vulnerable developmental periods, such as youth, are potent risk and maintaining factors contributing to MD. In addition, psychosocial stressors which are prevalent in everyday life, such as those occurring at school and in family and peer contexts, are supposed to play an important role in the development of MD. It is also known that sociodemographic stressors (e.g., low education level of parents) contribute to the development of MD during youth. Due to the significance of traumatic experiences and psychosocial stressors, MD can be described as being stress-related. Next to psychosocial adversity, genetic factors are also important influencing factors and interact with psychosocial stressors and traumatic experiences, heightening the risk of MD. For a better understanding of the factors contributing to MD, the present dissertation investigates the role of (a) psychosocial adversity differing in type and severity, (b) genetic factors, as well as (c) the interplay between these sources of risk, in the context of MD during youth. Publication I focuses on clinically depressed adolescents and typically developing peers. It addresses the interplay between qualitatively distinct psychosocial stressors and variation in FKBP5, a gene implicated in the physiological stress response. Results indicate interactions between genetic variation in FKBP5 (i.e., single nucleotide polymorphisms/SNPs, and the CATT haplotype consisting of minor alleles of several FKBP5 SNPs) and different psychosocial stressors. In more detail, the probability for being diagnosed with MD increased depending on the number of moderate and sociodemographic stressors, as well as the total number of stressors experienced. This relationship was stronger in adolescents carrying at least one minor allele of different FKBP5 SNPS/at least one copy of the CATT haplotype. Publication II addresses the role of polygenic risk scores (PRS) for depression, as well as experiences of maltreatment. It could be shown that youths with heightened PRS and more incidences of maltreatment had a higher probability of being diagnosed with MD. Furthermore, higher PRS were associated with a younger age of onset and were also related to a higher level of depressive symptoms in conjunction with the experience of maltreatment in depressed patients. In an additional juvenile epidemiological sample, positive cross-sectional and prospective longitudinal associations were found between PRS and maltreatment, and heightened depressive symptoms. Results from the two publications underline the importance of genetic factors and adverse psychosocial experiences, as well as their interplay, in the context of youth MD and depressive symptoms. Following these results, important starting-points for efforts aiming at early identification, prevention, and treatment approaches can be deduced. In more detail, the publications clearly emphasize the relevance of different types and severities of psychosocial adversity contributing to MD. This knowledge can play an important role in early identification and subsequent preventive efforts. Furthermore, in the long-run, PRS may have important implications for identifying youths at high risk of MD. Of note, knowledge on genetic factors may ultimately guide treatment efforts; for instance, PRS may be included in diagnostics, treatment planning, as well as in the prevention of relapse and recurrence. Additionally, FKBP5 might be an interesting target for the effects of antidepressant agents. Above all, implementing the combination of different sources of risk, i.e., genetic information as well as psychosocial adversity, in identification, prevention, and treatment approaches in the context of MD during youth might be particularly fruitful. Next to focusing on risk factors for MD, expanding these analyses to protective factors might also offer important future insights with regard to clinical applications.

Abstract

Die Depression ist eine häufig vorkommende psychiatrische Erkrankung, die circa 7,5% der Jugendlichen betrifft. Die Erkrankung steht in Zusammenhang mit negativen Konse-quenzen, wie Beeinträchtigungen in zwischenmenschlichen Beziehungen, Schwierigkeiten in der Schule sowie einem erhöhten Suizidrisiko. Die Faktoren, die einen Einfluss auf die komplexe Ätiologie der Depression haben, sind mannigfaltig. Vor allem traumatische Erlebnisse (z.B. Misshandlungserfahrungen) während besonders sensibler Entwicklungsperioden, wie der Kindheit und Jugend, stellen wichtige Risikofaktoren dar und tragen zu einer Aufrechterhaltung der Depression bei. Darüber hinaus gelten alltägliche psychosoziale Stressoren, u.a. Probleme in der Schule oder im Familien- und Peerkontext als wichtige Faktoren in der Ätiologie der Depression im Kindes- und Jugendalter. Auch soziodemografische Stressoren (z.B. Bildungsgrad der Eltern) können eine wichtige Rolle in der Entstehung der Depression im Kindes- und Jugendalter einnehmen. Aufgrund der Relevanz traumatischer Erlebnisse sowie psychosozialer Stressoren gilt die Depression als stressbedingt. Neben psychosozialen Belastungsfaktoren spielen auch genetische Faktoren sowie das Zusammenspiel dieser Faktoren eine bedeutende Rolle bei der Entstehung einer Depression und tragen zu einem erhöhten Depressionsrisiko bei. Um die Faktoren besser verstehen zu können, die einen Einfluss auf die Entwicklung einer Depression nehmen, wird in der vorliegenden Dissertation die Bedeutung (a) psychosozialer Belastungsfaktoren unterschiedlichen Typs und Schweregrads, (b) genetischer Faktoren sowie (c) des Zusammenspiels zwi-schen diesen Faktoren im Kontext der Depression untersucht. Der Fokus von Publikation I liegt auf klinisch depressiven sowie gesunden Jugendlichen. Diese Publikation adressiert das Zusammenspiel zwischen qualitativ unterschiedlichen psychosozialen Stressoren und Variation im FKBP5-Gen, das eine wichtige Rolle in der Regulation der physiologischen Stressreaktivität spielt. Es zeigten sich Interaktionen zwischen Variation im FKBP5-Gen (Einzelnukleotidpolymorphismen/single nucleotide polymorphisms/SNPs sowie der CATT-Haplotyp bestehend als minoren Allelen unterschiedlicher FKBP5 SNPs) und unterschiedlichen psychosozialen Stressoren. Jugendliche, die eine erhöhte Anzahl moderater und soziodemografischer Stressoren sowie eine erhöhte totale Anzahl an Stressoren erlebt hatten, wiesen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit auf, die Diagnose Depression erhalten zu haben. Diese Wahrscheinlichkeit war am höchsten bei denjenigen Jugendlichen, die mindestens ein minores Allel unterschiedlicher FKBP5 SNPs bzw. mindestens eine Kopie des CATT-Haplotypen trugen. Publikation II adressiert die Bedeutung von polygenen Risikowerten für Depression (polygenic risk scores, PRS) sowie Misshandlungserfahrungen. Es konnte gezeigt werden, dass Kinder und Jugendliche mit der Diagnose einer Depression höhere PRS aufwiesen und häufiger Misshandlungserfahrungen ausgesetzt waren als gesunde Altersgenossen. Zudem wurde ein Zusammenhang gefunden zwischen erhöhten PRS und einem jüngeren Ersterkrankungsalter. Es zeigte sich außerdem ein Zusammenhang zwischen PRS bzw. Misshandlungserfahrungen und einer schwereren depressiven Symptomatik bei depressiven Patienten. In einer epidemiologischen Stichprobe bestehend aus Jugendlichen konnten sowohl querschnittliche als auch prospektive positive Zusammenhänge zwischen PRS, Misshandlungserfahrungen sowie erhöhten depressiven Symptomen gefunden werden. Die Ergebnisse der Publikationen unterstreichen die Bedeutung genetischer Faktoren und psychosozialer Belastungsfaktoren sowie ihres Zusammenspiels im Kontext der Depression im Kindes- und Jugendalter. Die Publikationen zeigen eine Reihe von Anknüpfungspunkten auf für frühe Maßnahmen zur Identifikation, Prävention sowie Behandlung der Depression im Kindes- und Jugendalter. So heben Publikation I und II deutlich die Relevanz psychosozialer Stressoren unterschiedlichen Typs und Schweregrads hervor. Diese Erkenntnisse bieten wichtige Ansatzpunkte für die Identifikation von Kindern und Jugendlichen mit einem erhöhten Risiko für eine Depression und nachfolgenden präventiven Maßnahmen. PRS könnten längerfristig eine wesentliche Bedeutung einnehmen bei der Identifikation von Kindern und Jugendlichen, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Depression haben. Darüber hinaus könnte ein verbessertes Wissen bezüglich genetischer Risikofaktoren langfristig einen wichtigen Beitrag zur Therapie der Depression im Kindes- und Ju-gendalter liefern; beispielsweise wäre es denkbar, PRS in Diagnostik, Planung von Behandlungen oder in die Prävention von Rückfällen und Rezidiven einzubeziehen. Das FKBP5-Gen könnte zudem ein interessantes Ziel für antidepressive Medikation darstellen. Insbesondere die gleichzeitige Einbeziehung unterschiedlicher Risiko- und Belastungsfaktoren, wie genetische Informationen und psychosoziale Stressoren, in Ansätzen zur Identifikation, Prävention und Behandlung der Depression im Kindes- und Jugendalter erscheint vielversprechend. In Hinblick auf klinische Anwendungsbereiche wäre es bedeutsam, in zukünftigen Studien neben Risikofaktoren für die Depression auch protektive Faktoren zu betrachten.