The regulatory effects of glucose metabolites on the transcription factor ChREBP

Pysik, Thomas (2020): The regulatory effects of glucose metabolites on the transcription factor ChREBP: transcription factor ChREBP directly senses metabolic intermediates. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Aus evolutionärer Sicht war es immer von Vorteil überschüssigen Zucker, hauptsächlich Glukose, in Form von Fett und Glycogen im Körper zu speichern. Dieser Energiespeicher dient nicht nur als Stabilisator des Blutzuckers, sondern auch der thermischen Isolation sowie mechanischem Schutz. Der massive Anstieg am Verzehr von Kohlenhydraten innerhalb des letzten Jahrhunderts führte jedoch zu einer Epidemie an Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes, Fettleibigkeit, Herz-Kreislaufstörungen, Leberschäden und Krebs. Da diesen Erkrankungen meist eine verstärkte Synthese an Körperfetten zugrunde liegt, ist es für die Gesundheit von enormer Bedeutung zu verstehen wie genau die Fettsynthese reguliert wird. Der Insulinabhängige Signalweg zur Steuerung des Blutzuckerspiegels ist einer der best erforschten Mechanismen im Zuckerstoffwechsel. Neben Insulin gerieten über die Jahre jedoch auch Glukose und dessen Abbauprodukte selbst in den Fokus der Erforschung neuer regulativer Signalwege. So zeigten Studien, dass ein Anstieg an intrazellulärer Glukose und Glukose-6-Phosphat für die Aktivierung von im Fettstoffwechsel involvierter Genen verantwortlich sind. Wie Zellen dieses Signal messen und in eine physiologische Antwort umwandeln ist jedoch noch immer nicht vollständig geklärt. In dieser Arbeit wird eine direkte Interaktion zwischen eines Glukosemetaboliten mit dem Transkriptionsfaktor carbohydrate-response element-binding protein (ChREBP) beschrieben. Diese Interaktion verursacht spezifische Veränderungen in der Proteinstruktur des Glucose-sensing module (GSM) von ChREBP. ChREBP fungiert daher wie ein Rezeptor, oder auch Sensor, für den intrazellulären Glukosespiegel. Ist dieser Sensor aktiviert resultiert dies unter anderem in der Expression von Genen welche für die Lipidsynthese, sowie Glycolyse, benötigt werden. Bis zum heutigen Zeitpunkt war uns kein solcher intrazellulärer Rezeptor für Glukose bekannt. Die in dieser Thesis entwickelten Methoden helfen die zelluläre Antwort auf ansteigende Glukosespiegel zu verstehen und eröffnen die Möglichkeit Modulatoren dieser Antwort zu finden. Aus diesem Grund ist diese Arbeit ein wichtiger Beitrag im Kampf gegen Fettleibigkeit und die mit ihr einhergehenden Erkrankungen.

Abstract

From an evolutionary point of view, it was always beneficial to store an excess of sugars, especially glucose in body fat and glycogen, thereby providing thermal insulation, mechanical protection, a stable resource of energy and a constant level of blood glucose. However, the massive increase in carbohydrate consumption over the last century has resulted in an epidemic of diseases linked to metabolism, such as diabetes, obesity, cardiovascular diseases, liver damage and cancer. Since most of these diseases are based on the storage of excessive sugars in the form of fatty acids and lipids, it is fundamental for our health to understand the regulatory mechanisms involved in these processes. Insulin-signaling is one of the best studied systems of how the body copes with increased levels of blood-glucose, keeping it at a constant level. Over the last decade glucose and its metabolites have come into focus of research as a signaling molecule. Studies have shown that increased levels of glucose and glucose-6-phosphate are responsible for the activation of genes involved in lipogenesis and glycolytic pathways. How this signal is sensed by the cell and translated into a physiological response is still not fully understood. In my PhD project we show the direct interaction of a glucose metabolite with the transcription factor carbohydrate-response element-binding protein (ChREBP), which results in structural changes of the ChREBP glucose-sensing module (GSM). Therefore, ChREBP acts as a cellular receptor for glucose levels and its activation results in the expression of lipogenic and glycolytic target genes. So far, no such intracellular receptor for glucose has been reported. The methods developed in this thesis will help to understand the cellular responses to an increase in glucose levels and the ability to screen for modulators of these responses. Therefore, this work makes an important contribution to our understanding of sugar-mediated fat synthesis and obesity.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: ChREBP, Glucose-6-phosphate, sugar sensing, NASH, NAFLD
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 16. Juni 2020
• 1. Bericht­erstatter:in: Ladurner, Andreas