Mechanism-driven hypothesis generation support for a predictive adverse effect in colorectal cancer treatment

Schaaf, Sebastian (2019): Mechanism-driven hypothesis generation support for a predictive adverse effect in colorectal cancer treatment. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Diese bioinformatische Dissertation beschreibt die tumorbiologische Hypothesengenierung, insbesondere im Kontext des Kolorektalkarzinoms. Hintergrund der Studien ist eine Beobachtung aus der klinischen Praxis. Verschiedene Autoren berichten, dass bei der Behandlung mit Inhibitoren des Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors (EGFR), speziell des therapeutischen Antikörpers Cetuximab, eine Minderheit der Patienten die übliche Nebenwirkung der Hauttoxizität nicht oder in deutlich verminderter Form zeigt. Bei diesen Patienten wird gleichzeitig eine reduzierte Wirksamkeit der Therapie beschrieben. Das Ausbleiben der Nebenwirkung wird somit als phänotypischer Biomarker genutzt, um gegebenenfalls die Therapie anzupassen. Nachteilig erscheint in diesem Kontext allerdings die präventive Hautpflege sowie die Tatsache, dass eine Cetuximab-Behandlung zunächst gestartet werden muss, um eine Information über die Wirksamkeit zu gewinnen. Dadurch, dass der zugrunde liegende molekulare Mechanismus unbekannt ist, kann keine Vorhersage anhand eines klinischen Test getroffen werden. In der vorliegenden Arbeit war es das Ziel, Hypothesen zu generieren, welche Proteine und zellulären Signalwege kausal für das unterschiedliche Ansprechverhalten der Patientengruppen sein könnten. Ausgehend von der Annahme, dass natürliche Keimbahnvarianten in der Erbinformation der Individuen im Behandlungskontext diskriminatorisch wirken, baut die Dissertation auf einem kleinen Datensatz von 23 Exomen von Teilnehmern klinischer Studien auf. Diese Sequenzierungsdaten wurden in genomische Varianten überführt und auf ihren potentiellen genetisch-mechanistischen Einfluss hin untersucht. Gezielte Einschränkungen wurden dabei anhand einer Modellierung des biomedizinischen Kontextes des Anwendungsfalls eingeführt, um die reduzierte Datenlage gezielt mit Informationen anzureichern. Die so erhaltenen Kandidatengene, welche in nachfolgenden praktischen Arbeiten validiert werden müssen, werden im Einzelnen beschrieben und bewertet. Methodisch ist das Ergebnis dieser Dissertation die „Molecular Systems Map“, eine in Cytoscape modellierte Netzwerkstruktur, die funktionelle Interaktionen zwischen Proteinen interaktiv visualisiert und gleichzeitig als Filter auf Basis des biologischen Kontexts dient. Ziel hierbei ist es, einen biomedizinisch ausgebildeten Fachanwender bei der Generierung von Hypothesen zu unterstützen, indem im Gegensatz zu sonst häufig anzutreffenden tabellarischen Ansichten die Ergebnisse aus der Sequenzanalyse in eben jenem funktionalen Kontext dargestellt werden. Darüber hinaus wird so die Anwendung von Graphenalgorithmen und die Integration weiterer Daten ermöglicht, z.B. solcher aus komplementären ‘omics-Experimenten.

Abstract

This bioinformatics thesis describes work and results from a study on a use case in the context of colorectal cancer. Background of the studies is an observation form the clinical practice. Various authors report that upon treatment with inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), in particular with the therapeutic antibody Cetuximab, a minority of patients does not, or in a clearly reduced form, show common adverse effects of skin toxicity. For these patients, at the same time a reduced efficacy of the therapy is described. The lack of the adverse effect therefore gets used as a phenotypic biomarker for inducing a switch of therapy. However, preventive skin care during treatment, counteracting the biomarker signal, and the necessity to start the therapy first in order to gain the information, appear unfavorable. As the underlying molecular mechanisms remain elusive, predictions ahead of treatment, e.g. by a clinical test, are not possible yet. In the presented work, the aim was to generate hypotheses, which proteins and cellular signaling pathways might be causal for the differentiating response of the patient groups. Starting from the assumption that naturally occurring germline variations functionally discriminate individuals in the context of the treatment, the thesis builds up on a small dataset of 23 exomes of patients from a clinical study context. These sequencing data were processed to genomic variants and analyzed for their potential influence on the mechanistic level. Targeted restrictions were introduced by modeling the biomedical context of the use case in order to enrich the sparse individual data with further information. The obtained candidate genes, which are necessary to be validated in practical studies, are described and evaluated in detail. Methodologically, the result of the thesis is the „Molecular Systems Map“, a network data structure modeled in Cytoscape, interactively visualizing the functional interactions of proteins and simulatenously filtering the called variants upon the biological context. Here, the aim is to enable biomedical domain experts, beyond scrolling tabular information on called variants, to review their experimental data in the functional context and support them in the hypothesis generation process. Additionally, this provides the opportunity to apply graph algorithms and integrate further data, e.g. such from completary ‘omics experiments.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Bioinformatics, Colorectal Cancer, Skin Rash, Biomarker, Cetuximab
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 15. Februar 2019
• 1. Bericht­erstatter:in: Mansmann, Ulrich