Logo Logo
Help
Contact
Switch language to German
Die Antikörper-Thrombozyteninteraktion als zentraler Mechanismus in der Entstehung der venösen Thrombose
Die Antikörper-Thrombozyteninteraktion als zentraler Mechanismus in der Entstehung der venösen Thrombose
Die Entstehung der tiefen Venenthrombose ist ein komplexer Vorgang, der im Kern durch eine sterile Entzündung hervorgerufen wird. In dieser Arbeit konnten wir Antikörper-Thrombozyteninteraktionen als einen zentralen prothrombotischen Prozess in der Entwicklung venöser Thrombosen identifizieren. Getriggert durch die extrazelluläre Exposition von Chondroitinsulfat und Fibrin auf aktivierten Thrombozyten kommt es zur Ablagerung von Plasmabestandteilen auf der Zelloberfläche darunter auch IgG. Die unspezifische Interaktion mit den umliegenden Proteinen führt zur Konformationsänderung von IgG, das Fc-Ende wird freigegeben und die klassische Komplementkaskade kann ablaufen. Aktivierte Komplementkomponenten interagieren mit der Thrombozytenoberfläche und stellen dort einen zusätzlichen Aktivierungsreiz für die Zellen dar. Dies führt zu vermehrter Aggregation und ATP-Ausschüttung aus der intrazellulären Granula. ATP wiederum ist ein starker Aktivator von Thrombozyten. So entsteht ein Teufelskreis, der nur schwer durchbrochen werden kann. Die Komplementaktivierung auf Thrombozyten hat jedoch nicht nur Auswirkungen auf die Zellen selbst, auch Leukozyten werden hierdurch komplementvermittelt rekrutiert. Diese Erkenntnis hat weitreichende Folgen für die zukünftige Therapie und Prävention der venösen Thrombose. Ein zentraler Mechanismus in der Thrombusentstehung ist die antikörpervermittelte Komplementaktivierung auf Thrombozyten. Neben dem natürlichen Vorkommen im Menschen werden Immunglobuline auch zunehmend therapeutisch beispielsweise zur Immunsuppression eingesetzt. Häufig wird hierbei die Aktivierung des Komplementsystems als Zusatzfunktion der Antikörper nicht benötigt. In diesen Fällen ist es ratsam, genetisch modifizierte Immunglobuline einzusetzen, durch die, ähnlich Fc-silent™, eine Komplementaktivierung nicht mehr stattfinden kann. Auf diese Weise kann die antikörpervermittelte Komplementaktivierung auf Thrombozyten vermieden werden. Dies wiederum wirkt sich positiv auf die Thromboserate aus. Plasmozytom- bzw. MGUS-Patienten, bei denen die körpereigene Antikörperproduktion gestört ist, könnte zukünftig über eine gezielte Hemmung des Komplementsystems (beispielsweise C3) geholfen werden. In besonders ausgeprägten Fällen der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie findet eine solche Therapie in ähnlicher Form bereits heute Anwendung. Die Möglichkeit einer noch selektiveren Hemmung, beispielsweise auf Höhe der Bindung von Antikörpern an Chondroitinsulfat, muss zukünftig evaluiert werden.
venöse Thrombose, Antikörper, Thrombozyten, Chondroitinsulfat, Fibrin, Fibrinogen, GPIIb/IIIa
Stockhausen, Sven
2019
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Stockhausen, Sven (2019): Die Antikörper-Thrombozyteninteraktion als zentraler Mechanismus in der Entstehung der venösen Thrombose. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
[img]
Preview
PDF
Stockhausen_Sven_Maximilian.pdf

5MB

Abstract

Die Entstehung der tiefen Venenthrombose ist ein komplexer Vorgang, der im Kern durch eine sterile Entzündung hervorgerufen wird. In dieser Arbeit konnten wir Antikörper-Thrombozyteninteraktionen als einen zentralen prothrombotischen Prozess in der Entwicklung venöser Thrombosen identifizieren. Getriggert durch die extrazelluläre Exposition von Chondroitinsulfat und Fibrin auf aktivierten Thrombozyten kommt es zur Ablagerung von Plasmabestandteilen auf der Zelloberfläche darunter auch IgG. Die unspezifische Interaktion mit den umliegenden Proteinen führt zur Konformationsänderung von IgG, das Fc-Ende wird freigegeben und die klassische Komplementkaskade kann ablaufen. Aktivierte Komplementkomponenten interagieren mit der Thrombozytenoberfläche und stellen dort einen zusätzlichen Aktivierungsreiz für die Zellen dar. Dies führt zu vermehrter Aggregation und ATP-Ausschüttung aus der intrazellulären Granula. ATP wiederum ist ein starker Aktivator von Thrombozyten. So entsteht ein Teufelskreis, der nur schwer durchbrochen werden kann. Die Komplementaktivierung auf Thrombozyten hat jedoch nicht nur Auswirkungen auf die Zellen selbst, auch Leukozyten werden hierdurch komplementvermittelt rekrutiert. Diese Erkenntnis hat weitreichende Folgen für die zukünftige Therapie und Prävention der venösen Thrombose. Ein zentraler Mechanismus in der Thrombusentstehung ist die antikörpervermittelte Komplementaktivierung auf Thrombozyten. Neben dem natürlichen Vorkommen im Menschen werden Immunglobuline auch zunehmend therapeutisch beispielsweise zur Immunsuppression eingesetzt. Häufig wird hierbei die Aktivierung des Komplementsystems als Zusatzfunktion der Antikörper nicht benötigt. In diesen Fällen ist es ratsam, genetisch modifizierte Immunglobuline einzusetzen, durch die, ähnlich Fc-silent™, eine Komplementaktivierung nicht mehr stattfinden kann. Auf diese Weise kann die antikörpervermittelte Komplementaktivierung auf Thrombozyten vermieden werden. Dies wiederum wirkt sich positiv auf die Thromboserate aus. Plasmozytom- bzw. MGUS-Patienten, bei denen die körpereigene Antikörperproduktion gestört ist, könnte zukünftig über eine gezielte Hemmung des Komplementsystems (beispielsweise C3) geholfen werden. In besonders ausgeprägten Fällen der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie findet eine solche Therapie in ähnlicher Form bereits heute Anwendung. Die Möglichkeit einer noch selektiveren Hemmung, beispielsweise auf Höhe der Bindung von Antikörpern an Chondroitinsulfat, muss zukünftig evaluiert werden.