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Die Rolle des Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGF-Rα) in der Genese pathologischer Veränderungen durch die mechanische Beatmung der neugeborenen Lunge
Die Rolle des Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGF-Rα) in der Genese pathologischer Veränderungen durch die mechanische Beatmung der neugeborenen Lunge
Die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist die häufigste Form der chronischen Lungenerkrankung des Frühgeborenen und aufgrund ihrer Langzeitfolgen von großer klinischer Relevanz. Die Inzidenz ist trotz der verbesserten Intensivbehandlung von Frühgeborenen nicht zurückgegangen. Die mechanische Beatmung mit sauerstoffreichem Gas (MV-O2) gilt als Hauptrisikofaktor der BPD. Die wesentlichen histologischen Merkmale der BPD sind die Störung der Alveolo- und Vaskulogenese. Vorangegangene Studien schreiben der Dysregulation von Wachstumsfaktoren wie des Platelet Derived Growth Factor A (PDGF-A) und dessen korrespondierenden Rezeptors PDGF-Rα eine Rolle in der Pathophysiologie der BPD zu. Ein kausaler Zusammenhang zwischen einer reduzierten PDGF-Rα Signaltransduktion und einer Störung der alveolären Septierung im Rahmen der BPD konnte bisher jedoch nicht schlüssig gezeigt werden. Unsere Studie untersuchte daher die Rolle der reduzierten PDGF-Rα Expression als ursächlichen Treiber der Entwicklung BPD-charakteristischer Veränderungen am Modell der neugeborenen Maus in einem etablierten präklinischen, experimentellen Modell der Erkrankung. Hierzu wurden neonatale PDGF-Rα+/+ und transgene PDGF-Rα+/- Mäuse für 8 Stunden (h) mit Sauerstoff (inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) 0,4) behandelt oder einer mechanischen Beatmung mit 40% Sauerstoff unterzogen. Die histologische Beurteilung umfasste die Quantifizierung der Alveolengröße und -zahl, sowie Septen- und Mikrogefäßzahl sowie die qualitative und quantitative Erfassung der Elastinfasern und des Vorläuferproteins Tropoelastin. Die Beurteilung der Wachstumsfaktorexpression fokussierte sich auf die PDGF-A und Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) Signaltransduktion. Darüber hinaus wurden ergänzende Untersuchungen zur Apoptoserate und Inflammation unter MV-O2 vorgenommen. Unsere Studie zeigte, dass die charakteristischen histopathologischen Merkmale der BPD wie die Störung der Alveolo- und Vaskulogenese unter dem Einfluss einer postnatalen Schädigung durch MV-O2 durch eine PDGF-Rα Haploinsuffizienz induziert werden können. Die Lungen von beatmeten PDGF-Rα+/- Mäusen zeigten im Vergleich zu Wildtyp (WT) Mäusen eine reduzierte Zahl und veränderte Lokalisation der PDGF-Rα positiven Zellen, eine veränderte Elastinfaseranordnung, eine signifikant geringere Zahl simplifizierter Alveolen oder ihrer Vorstufen und eine signifikant erhöhte Apoptoserate von Endothelzellen, die mit einer signifikant reduzierten Mikrogefäßzahl und reduzierten pulmonalen Expression des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF-A und seines Rezeptors Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGF-R2) in den heterozygoten Tieren assoziiert war. Die Ergebnisse indizieren, dass die Produktion von VEGF-A PDGF-abhängig gesteuert wird und PDGF-Rα positive Myofibroblasten (MFB) neben ihrer Rolle im Prozess der sekundären Septierung eine Rolle für die Gefäßentwicklung spielen. Auf experimenteller Ebene werden weitere in vivo und in vitro Studien die zentrale Rolle der PDGF-Rα abhängigen Signaltransduktion und die Rolle des MFB in der Pathogenese der neonatalen chronischen Lungenerkrankung klären und die Interaktion weiterer Signalwege aufdecken. Um einen Behandlungsansatz für die neonatale Lunge abzuleiten, könnte in Folgestudien untersucht werden, ob die Optimierung der PDGF-Rα Signaltransduktion durch die Behandlung neonataler PDGF-Rα+/- Mäuse mit dem Liganden PDGF-A die schädigende Wirkung der MV-O2 auf die Alveolo- und Vaskulogenese reduziert.
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Thiel, Isabella
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Thiel, Isabella (2018): Die Rolle des Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGF-Rα) in der Genese pathologischer Veränderungen durch die mechanische Beatmung der neugeborenen Lunge. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist die häufigste Form der chronischen Lungenerkrankung des Frühgeborenen und aufgrund ihrer Langzeitfolgen von großer klinischer Relevanz. Die Inzidenz ist trotz der verbesserten Intensivbehandlung von Frühgeborenen nicht zurückgegangen. Die mechanische Beatmung mit sauerstoffreichem Gas (MV-O2) gilt als Hauptrisikofaktor der BPD. Die wesentlichen histologischen Merkmale der BPD sind die Störung der Alveolo- und Vaskulogenese. Vorangegangene Studien schreiben der Dysregulation von Wachstumsfaktoren wie des Platelet Derived Growth Factor A (PDGF-A) und dessen korrespondierenden Rezeptors PDGF-Rα eine Rolle in der Pathophysiologie der BPD zu. Ein kausaler Zusammenhang zwischen einer reduzierten PDGF-Rα Signaltransduktion und einer Störung der alveolären Septierung im Rahmen der BPD konnte bisher jedoch nicht schlüssig gezeigt werden. Unsere Studie untersuchte daher die Rolle der reduzierten PDGF-Rα Expression als ursächlichen Treiber der Entwicklung BPD-charakteristischer Veränderungen am Modell der neugeborenen Maus in einem etablierten präklinischen, experimentellen Modell der Erkrankung. Hierzu wurden neonatale PDGF-Rα+/+ und transgene PDGF-Rα+/- Mäuse für 8 Stunden (h) mit Sauerstoff (inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) 0,4) behandelt oder einer mechanischen Beatmung mit 40% Sauerstoff unterzogen. Die histologische Beurteilung umfasste die Quantifizierung der Alveolengröße und -zahl, sowie Septen- und Mikrogefäßzahl sowie die qualitative und quantitative Erfassung der Elastinfasern und des Vorläuferproteins Tropoelastin. Die Beurteilung der Wachstumsfaktorexpression fokussierte sich auf die PDGF-A und Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) Signaltransduktion. Darüber hinaus wurden ergänzende Untersuchungen zur Apoptoserate und Inflammation unter MV-O2 vorgenommen. Unsere Studie zeigte, dass die charakteristischen histopathologischen Merkmale der BPD wie die Störung der Alveolo- und Vaskulogenese unter dem Einfluss einer postnatalen Schädigung durch MV-O2 durch eine PDGF-Rα Haploinsuffizienz induziert werden können. Die Lungen von beatmeten PDGF-Rα+/- Mäusen zeigten im Vergleich zu Wildtyp (WT) Mäusen eine reduzierte Zahl und veränderte Lokalisation der PDGF-Rα positiven Zellen, eine veränderte Elastinfaseranordnung, eine signifikant geringere Zahl simplifizierter Alveolen oder ihrer Vorstufen und eine signifikant erhöhte Apoptoserate von Endothelzellen, die mit einer signifikant reduzierten Mikrogefäßzahl und reduzierten pulmonalen Expression des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF-A und seines Rezeptors Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGF-R2) in den heterozygoten Tieren assoziiert war. Die Ergebnisse indizieren, dass die Produktion von VEGF-A PDGF-abhängig gesteuert wird und PDGF-Rα positive Myofibroblasten (MFB) neben ihrer Rolle im Prozess der sekundären Septierung eine Rolle für die Gefäßentwicklung spielen. Auf experimenteller Ebene werden weitere in vivo und in vitro Studien die zentrale Rolle der PDGF-Rα abhängigen Signaltransduktion und die Rolle des MFB in der Pathogenese der neonatalen chronischen Lungenerkrankung klären und die Interaktion weiterer Signalwege aufdecken. Um einen Behandlungsansatz für die neonatale Lunge abzuleiten, könnte in Folgestudien untersucht werden, ob die Optimierung der PDGF-Rα Signaltransduktion durch die Behandlung neonataler PDGF-Rα+/- Mäuse mit dem Liganden PDGF-A die schädigende Wirkung der MV-O2 auf die Alveolo- und Vaskulogenese reduziert.