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Die Wirkung von Ghrelin, Koffein, Methylphenidat und Modafinil als kognitive Enhancer
Die Wirkung von Ghrelin, Koffein, Methylphenidat und Modafinil als kognitive Enhancer
Die Suche nach sog. kognitiven Enhancern, also Substanzen, welche kognitive Domänen positiv beeinflussen, ist angesichts unserer überalternden Gesellschaft und den damit verbundenen Herausforderungen hinsichtlich Erkrankungen, die einen kognitiven Abbau bedingen, aktueller denn je und daher ein intensiv beforschtes Feld auf dem Gebiet der Kognitionsforschung. Mittlerweile stehen zahlreiche Substanzen im Fokus der Forschung, darunter bereits verfügbare Medikamente ebenso wie experimentelle Substanzen, die sich möglicherweise für diesen Zweck eignen. In dieser Arbeit wurden Koffein, Methylphenidat, Modafinil und Ghrelin hinsichtlich ihrer Wirkungen auf verschiedene kognitive Domänen gesunder Probanden (Logik, Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Informationsverarbeitung, Kreativität und Lernen bzw. Gedächtnisbildung) untersucht. Zu diesem Zweck wurden zwei Studien an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité Berlin (Stimulanzienstudie) und dem Max-Planck- Institut für Psychiatrie München (GHREEN-Studie) durchgeführt, wobei meine persönliche Leistung zum einen in der Betreuung und Durchführung sowie der Auswertung der kognitiven Ergebnisse der GHREEN-Studie bestand, zum anderen in der anschließenden Gegenüberstellung der vier Testsubstanzen untereinander hinsichtlich Kognition. Beide Studien basierten auf einem randomisierten, doppelt verblindeten, intraindividuellen Studiendesign. Während im Rahmen der Berliner Stimulanzienstudie in einem dreiarmigen Studiendesign mit je 16 Probanden pro Testarm Koffein, Methylphenidat und Modafinil untersucht wurden, beschäftigte sich die GHREEN-Studie in München mit einer Fallzahl von 21 Probanden isoliert mit dem Einfluss von Ghrelin auf Kognition. Koffein ist eine im Alltag ubiquitär anzutreffende Substanz, welche aufgrund ihrer Wirkung als Adenosin-Antagonist im ZNS eine allgemein wachsamkeitsfördernde Wirkung entfaltet. Methylphenidat wirkt als amphetamin-verwandte Substanz im ZNS vorrangig durch eine indirekte Konzentrationserhöhung von Dopamin- und Noradrenalinspiegeln und wird therapeutisch bei ADHS-Patienten zur Verbesserung der Konzentrationsfähigkeit und bei Narkolepsie zur Behandlung von Schlafanfällen während des Tages eingesetzt (Fachinformation Ritalin (Novartis), 2018). Modafinil entfaltet im ZNS komplexe Wechselwirkungen mit verschiedenen Neurotransmittersystemen, einerseits katecholaminassoziiert vergleichbar mit Methylphenidat, andererseits auch hinsichtlich Serotonin, Glutamat und Histamin. Modafinil wird zur Behandlung der exzessiven Schläfrigkeit bei Narkolepsie eingesetzt, da die Substanz die Wachheit bei verschiedenen Spezies einschließlich des Menschen erhöht (Fachinformation Vigil (TEVA), 2015). Ghrelin entfaltet als orexigenes Neuropeptid, welches maßgeblich an der Hunger- und Stoffwechselregulation des menschlichen Organismus beteiligt ist, auch in mehreren ZNS- Regionen wie Hippocampus und Amygdala seine Wirkung, wobei die exakten Signalwege diesbezüglich noch nicht im Detail bekannt sind. Ghrelin stellte damit unter den vier getesteten Substanzen den am stärksten experimentell geprägten Ansatz dar. Für alle vier Testsubstanzen konnten in früheren Studien bereits Effekte auf dem Gebiet Kognition nachgewiesen werden, allerdings gelangten diese zu teils konträren und inkonsistenten Ergebnissen, welche bisher keine eindeutigen Aussagen über das kognitive Wirkprofil der Testsubstanzen, v.a. hinsichtlich gesunder Probanden, erlaubten: Für Koffein lag bisher am meisten Evidenz für einen Effekt in den Bereichen Aufmerksamkeit und Reaktionszeit vor, während Methylphenidat in früheren Studien die schlüssigsten Ergebnisse im Bereich Arbeitsgedächntis und Informationsverarbeitung zeigte. Für Modafinil konnte in mehreren Studien ein positiver Effekt hinsichtlich komplexer kognitiver Aufgabenstellungen wie z.B. Planungsfähigkeit und Lernvorgänge nachgewiesen werden. Ghrelin zeigte im Tiermodell positive Wirkungen im Bereich Gedächtnisformation, während für den Menschen hinsichtlich Ghrelin und Kognition bis dato kaum Studienergebnisse vorlagen. Auf Grundlage dieses Forschungsstands wurden im Rahmen der beiden Studien in Berlin und München die Auswirkungen der einzelnen Testsubstanzen auf verschiedene kognitive Bereiche anhand einer gemeinsamen kognitiven Testbatterie verglichen. Dem intraindividuellen Studiendesign folgend durchliefen sämtliche Probanden zwei identisch aufgebaute Testblöcke, davon in randomisierter Zuordnung einmal unter Einfluss eines Placebos und einmal unter Einfluss der jeweiligen Testsubstanz. In die beiden Studien wurden ausschließlich gesunde, männliche Probanden im Alter von 20 bis 35 Jahren eingeschlossen. Die Verabreichung der jeweiligen Testsubstanz erfolgte im Falle der Stimulanzienstudie als einmalige, oral applizierte Dosis von 20 mg unretardiert-wirkendem Methylphenidat, 200 mg Modafinil bzw. 200 mg Koffein. Im Rahmen der GHREEN-Studien hingegen erfolgte die Verabreichung der Testsubstanz aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Ghrelin aufgeteilt auf zwei Dosen 100 μg Acyl-Ghrelin gelöst in 5 ml Aqua ad injectabilia, welche im Abstand von ca. 30 Minuten jeweils in Form eines intravenös applizierten Semibolus über 2-3 Minuten verabreicht wurden, sodass jeder Proband am Tag der Ghrelin-Verumbedingung 200 μg Acyl- Ghrelin verabreicht bekam. Die kognitive Testung umfasste zum einen eine Lern- bzw. Gedächtnisaufgabe mit nur visuellen (GHREEN) bzw. visuellen und auditiven (Stimulanzienstudie) Lerninhalten, welche zu einem späteren Zeitpunkt im Rahmen eines sog. Recalls erneut abgefragt wurden. Zum anderen eine gemeinsame kognitive Testbatterie bestehend aus fünf neuropsychologischen Tests (Bochumer Matrizentest, Psychomotorischer Vigilanztest, Zahlen-Verbindungs-Test, Reverse-Digit-Span-Test, Alternative-uses-Test), welche die Wirkung auf verschiedene kognitive Domänen abbilden sollten. Die Ergebnisse der Stimulanzienstudie zeigten für Koffein einen signifikanten Effekt im Bereich Aufmerksamkeit und Reaktionszeit sowie beim Lernen auditiver Lerninhalte im sog. direkten Free Recall, also einer unmittelbaren Abfrage der Lerninhalte direkt im Anschluss an die eigentliche Lernaufgabe, bei der die Probanden ohne Vorgaben alle Begriffe nennen sollten, welche sie noch erinnern konnten. Methylphenidat führte einerseits zu einem positiven Effekt im Bereich Kreativität, andererseits hinsichtlich dem Lernen visueller und auditiver Inhalte sowohl im direkten Free Recall als auch im Rahmen des zeitversetzten Free Recalls 24 Stunden später. Unter Modafinileinfluss kam es zu einem isolierten Effekt auf die Präzision des Lernens im Rahmen des unmittelbaren Free Recalls auditiver Lerninhalte. Im Rahmen der GHREEN-Studie zeigten sich unter Ghrelineinfluss keinerlei Effekte hinsichtlich der getestenen kognitiven Domänen. Auf Basis dieser Ergebnisse ließen sich für Koffein, Methylphenidat und Modafinil selektive Wirkungen, primär in den Bereichen Lernen, Aufmerksamkeit und Kreativität, nachweisen. Dies scheint von besonderem Interesse, da die vier Testsubstanzen im Rahmen dieser Arbeit erstmals direkt hinsichtlich ihrer Wirkung auf kognitive Domänen gegenübergestellt wurden. Bezüglich Ghrelin war GHREEN die erste systematische Studie, welche den Ansatz verfolgte, die aus tierexperimentellen Modellen gewonnenen Erkenntnisse im Bereich Kognition, auf menschliche Probanden zu übertragen, sodass auch das Fehlen signifikanter Ergebnisse unter Ghrelineinfluss eine wichtige Erkenntnis darstellt. Die Frage nach dem kognitiven Wirkprofil der vier Testsubstanzen und deren Qualitäten als Kognitive Enhancer muss differenziert beantwortet werden. In Zusammenschau mit dem bisherigen Forschungsstand deuten die erhobenen Ergebnisse darauf hin, dass Koffein, Methylphenidat, Modafinil und Ghrelin wohl keine globalen Kognitiven Enhancer im Sinne von Substanzen, welche allgemein das kognitive Leistungsniveau steigern, darstellen, sondern passend zu den spezifischen Effekten der beiden Studien selektiv auf einzelne kognitive Teildomänen wirken. Mögliche Limitierungen der Dissertation ergeben sich primär aus der erschwerten Handhabung des Signifikanzniveaus bei multipler Testung sowie der lediglich einmaligen Verabreichung der Testsubstanzen, welche dem komplexen Studiendesign geschuldet sind.
Kognitives Enhancement, Ghrelin, Koffein, Methylphenidat, Modafinil
Tonon, Matthias Emanuel
2019
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Tonon, Matthias Emanuel (2019): Die Wirkung von Ghrelin, Koffein, Methylphenidat und Modafinil als kognitive Enhancer. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die Suche nach sog. kognitiven Enhancern, also Substanzen, welche kognitive Domänen positiv beeinflussen, ist angesichts unserer überalternden Gesellschaft und den damit verbundenen Herausforderungen hinsichtlich Erkrankungen, die einen kognitiven Abbau bedingen, aktueller denn je und daher ein intensiv beforschtes Feld auf dem Gebiet der Kognitionsforschung. Mittlerweile stehen zahlreiche Substanzen im Fokus der Forschung, darunter bereits verfügbare Medikamente ebenso wie experimentelle Substanzen, die sich möglicherweise für diesen Zweck eignen. In dieser Arbeit wurden Koffein, Methylphenidat, Modafinil und Ghrelin hinsichtlich ihrer Wirkungen auf verschiedene kognitive Domänen gesunder Probanden (Logik, Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Informationsverarbeitung, Kreativität und Lernen bzw. Gedächtnisbildung) untersucht. Zu diesem Zweck wurden zwei Studien an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité Berlin (Stimulanzienstudie) und dem Max-Planck- Institut für Psychiatrie München (GHREEN-Studie) durchgeführt, wobei meine persönliche Leistung zum einen in der Betreuung und Durchführung sowie der Auswertung der kognitiven Ergebnisse der GHREEN-Studie bestand, zum anderen in der anschließenden Gegenüberstellung der vier Testsubstanzen untereinander hinsichtlich Kognition. Beide Studien basierten auf einem randomisierten, doppelt verblindeten, intraindividuellen Studiendesign. Während im Rahmen der Berliner Stimulanzienstudie in einem dreiarmigen Studiendesign mit je 16 Probanden pro Testarm Koffein, Methylphenidat und Modafinil untersucht wurden, beschäftigte sich die GHREEN-Studie in München mit einer Fallzahl von 21 Probanden isoliert mit dem Einfluss von Ghrelin auf Kognition. Koffein ist eine im Alltag ubiquitär anzutreffende Substanz, welche aufgrund ihrer Wirkung als Adenosin-Antagonist im ZNS eine allgemein wachsamkeitsfördernde Wirkung entfaltet. Methylphenidat wirkt als amphetamin-verwandte Substanz im ZNS vorrangig durch eine indirekte Konzentrationserhöhung von Dopamin- und Noradrenalinspiegeln und wird therapeutisch bei ADHS-Patienten zur Verbesserung der Konzentrationsfähigkeit und bei Narkolepsie zur Behandlung von Schlafanfällen während des Tages eingesetzt (Fachinformation Ritalin (Novartis), 2018). Modafinil entfaltet im ZNS komplexe Wechselwirkungen mit verschiedenen Neurotransmittersystemen, einerseits katecholaminassoziiert vergleichbar mit Methylphenidat, andererseits auch hinsichtlich Serotonin, Glutamat und Histamin. Modafinil wird zur Behandlung der exzessiven Schläfrigkeit bei Narkolepsie eingesetzt, da die Substanz die Wachheit bei verschiedenen Spezies einschließlich des Menschen erhöht (Fachinformation Vigil (TEVA), 2015). Ghrelin entfaltet als orexigenes Neuropeptid, welches maßgeblich an der Hunger- und Stoffwechselregulation des menschlichen Organismus beteiligt ist, auch in mehreren ZNS- Regionen wie Hippocampus und Amygdala seine Wirkung, wobei die exakten Signalwege diesbezüglich noch nicht im Detail bekannt sind. Ghrelin stellte damit unter den vier getesteten Substanzen den am stärksten experimentell geprägten Ansatz dar. Für alle vier Testsubstanzen konnten in früheren Studien bereits Effekte auf dem Gebiet Kognition nachgewiesen werden, allerdings gelangten diese zu teils konträren und inkonsistenten Ergebnissen, welche bisher keine eindeutigen Aussagen über das kognitive Wirkprofil der Testsubstanzen, v.a. hinsichtlich gesunder Probanden, erlaubten: Für Koffein lag bisher am meisten Evidenz für einen Effekt in den Bereichen Aufmerksamkeit und Reaktionszeit vor, während Methylphenidat in früheren Studien die schlüssigsten Ergebnisse im Bereich Arbeitsgedächntis und Informationsverarbeitung zeigte. Für Modafinil konnte in mehreren Studien ein positiver Effekt hinsichtlich komplexer kognitiver Aufgabenstellungen wie z.B. Planungsfähigkeit und Lernvorgänge nachgewiesen werden. Ghrelin zeigte im Tiermodell positive Wirkungen im Bereich Gedächtnisformation, während für den Menschen hinsichtlich Ghrelin und Kognition bis dato kaum Studienergebnisse vorlagen. Auf Grundlage dieses Forschungsstands wurden im Rahmen der beiden Studien in Berlin und München die Auswirkungen der einzelnen Testsubstanzen auf verschiedene kognitive Bereiche anhand einer gemeinsamen kognitiven Testbatterie verglichen. Dem intraindividuellen Studiendesign folgend durchliefen sämtliche Probanden zwei identisch aufgebaute Testblöcke, davon in randomisierter Zuordnung einmal unter Einfluss eines Placebos und einmal unter Einfluss der jeweiligen Testsubstanz. In die beiden Studien wurden ausschließlich gesunde, männliche Probanden im Alter von 20 bis 35 Jahren eingeschlossen. Die Verabreichung der jeweiligen Testsubstanz erfolgte im Falle der Stimulanzienstudie als einmalige, oral applizierte Dosis von 20 mg unretardiert-wirkendem Methylphenidat, 200 mg Modafinil bzw. 200 mg Koffein. Im Rahmen der GHREEN-Studien hingegen erfolgte die Verabreichung der Testsubstanz aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Ghrelin aufgeteilt auf zwei Dosen 100 μg Acyl-Ghrelin gelöst in 5 ml Aqua ad injectabilia, welche im Abstand von ca. 30 Minuten jeweils in Form eines intravenös applizierten Semibolus über 2-3 Minuten verabreicht wurden, sodass jeder Proband am Tag der Ghrelin-Verumbedingung 200 μg Acyl- Ghrelin verabreicht bekam. Die kognitive Testung umfasste zum einen eine Lern- bzw. Gedächtnisaufgabe mit nur visuellen (GHREEN) bzw. visuellen und auditiven (Stimulanzienstudie) Lerninhalten, welche zu einem späteren Zeitpunkt im Rahmen eines sog. Recalls erneut abgefragt wurden. Zum anderen eine gemeinsame kognitive Testbatterie bestehend aus fünf neuropsychologischen Tests (Bochumer Matrizentest, Psychomotorischer Vigilanztest, Zahlen-Verbindungs-Test, Reverse-Digit-Span-Test, Alternative-uses-Test), welche die Wirkung auf verschiedene kognitive Domänen abbilden sollten. Die Ergebnisse der Stimulanzienstudie zeigten für Koffein einen signifikanten Effekt im Bereich Aufmerksamkeit und Reaktionszeit sowie beim Lernen auditiver Lerninhalte im sog. direkten Free Recall, also einer unmittelbaren Abfrage der Lerninhalte direkt im Anschluss an die eigentliche Lernaufgabe, bei der die Probanden ohne Vorgaben alle Begriffe nennen sollten, welche sie noch erinnern konnten. Methylphenidat führte einerseits zu einem positiven Effekt im Bereich Kreativität, andererseits hinsichtlich dem Lernen visueller und auditiver Inhalte sowohl im direkten Free Recall als auch im Rahmen des zeitversetzten Free Recalls 24 Stunden später. Unter Modafinileinfluss kam es zu einem isolierten Effekt auf die Präzision des Lernens im Rahmen des unmittelbaren Free Recalls auditiver Lerninhalte. Im Rahmen der GHREEN-Studie zeigten sich unter Ghrelineinfluss keinerlei Effekte hinsichtlich der getestenen kognitiven Domänen. Auf Basis dieser Ergebnisse ließen sich für Koffein, Methylphenidat und Modafinil selektive Wirkungen, primär in den Bereichen Lernen, Aufmerksamkeit und Kreativität, nachweisen. Dies scheint von besonderem Interesse, da die vier Testsubstanzen im Rahmen dieser Arbeit erstmals direkt hinsichtlich ihrer Wirkung auf kognitive Domänen gegenübergestellt wurden. Bezüglich Ghrelin war GHREEN die erste systematische Studie, welche den Ansatz verfolgte, die aus tierexperimentellen Modellen gewonnenen Erkenntnisse im Bereich Kognition, auf menschliche Probanden zu übertragen, sodass auch das Fehlen signifikanter Ergebnisse unter Ghrelineinfluss eine wichtige Erkenntnis darstellt. Die Frage nach dem kognitiven Wirkprofil der vier Testsubstanzen und deren Qualitäten als Kognitive Enhancer muss differenziert beantwortet werden. In Zusammenschau mit dem bisherigen Forschungsstand deuten die erhobenen Ergebnisse darauf hin, dass Koffein, Methylphenidat, Modafinil und Ghrelin wohl keine globalen Kognitiven Enhancer im Sinne von Substanzen, welche allgemein das kognitive Leistungsniveau steigern, darstellen, sondern passend zu den spezifischen Effekten der beiden Studien selektiv auf einzelne kognitive Teildomänen wirken. Mögliche Limitierungen der Dissertation ergeben sich primär aus der erschwerten Handhabung des Signifikanzniveaus bei multipler Testung sowie der lediglich einmaligen Verabreichung der Testsubstanzen, welche dem komplexen Studiendesign geschuldet sind.