Die Kinetik des heteromeren 5-HT3-Rezeptors: Untersuchungen mit Patch-Clamp-Technik und Computersimulationen

Tredt, Christian (2004): Die Kinetik des heteromeren 5-HT3-Rezeptors: Untersuchungen mit Patch-Clamp-Technik und Computersimulationen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Der 5-HT3-Rezeptor gewinnt zunehmend pharmakologische Bedeutung, z.B. hinsichtlich der Wirkmechanismen von Antidepressiva. Diese wirken u.a. als 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten oder hemmen die präsynaptische Serotonin-Wiederaufnahme. Darüber hinaus werden 5-HT3-Antagonisten in der Therapie des Zytostatika-induzierten Erbrechens eingesetzt. 5-HT3-Rezeptoren haben auch eine Bedeutung im Schmerzgeschehen. Die Beurteilung der Interaktion eines Pharmakons mit einem Rezeptor-gekoppelten Ionenkanal erfordert die Kenntnis über die Rezeptorkinetik. Deshalb untersuchten wir die Aktivierung- und Deaktivierungskinetik des heteromeren 5-HT3-Rezeptors. Der in HEK 293-Zellen exprimierte 5-HT3AB-Rezeptor diente als Modell für den nativen Rezeptor. Anhand der Rezeptor-vermittelten Antworten ermittelten wir die Aktivierungs- und Deaktivierungskinetik des 5-HT3AB-Rezeptors. Zu deren Beschreibung erstellten wir ein Reaktionsschema. Dieses verdeutlicht insbesondere die Unterschiede zwischen dem homomeren 5-HT3A-Rezeptor und dem heteromeren 5-HT3AB-Rezeptor. Beim 5-HT3AB-Rezeptor erfolgt die Desensitisierung als „klassische“ Desensitisierung, beim homomeren 5-HT3A-Rezeptor durch einen Offen-Kanal-Block. Darüber hinaus sind 5-HT3A-Rezeptoren und 5-HT3AB-Rezeptoren unterschiedlich sensitiv für den Agonisten 5-HT und zeigen eine unterschiedliche Resensitisierungszeit. Der 5-HT3-Rezeptor-spezifische Agonist mCPBG bewirkt hingegen bei 5-HT3A- und 5-HT3AB-Rezeptoren einen Offen-Kanal-Block. Dies bedeutet, dass der Desensitisierungs-Mechanismus nicht nur von der Quartärstruktur des Rezeptors, sondern auch vom Agonisten bestimmt wird. Funktionelle Unterschiede zwischen heterolog exprimierten und nativen 5-HT3-Rezeptoren konnten lange nicht erklärt werden und man machte unbekannte zelluläre Faktoren dafür verantwortlich (van Hooft et al., 1997). Erst die Entdeckung der 5-HT3B-Rezeptoruntereinheit (Davies et al., 1999) legte nahe, dass der native 5-HT3-Rezeptor ein Heteromer aus 5-HT3A- und 5-HT3B-Untereinheiten ist. Man nimmt auch an, dass sowohl homomere als auch heteromere 5-HT3-Rezeptoren in sensorischen Neuronen exprimiert werden (Morales et al., 2001). Dadurch gewinnen die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen unterschiedlichen Eigenschaften homomerer und heteromerer Rezeptoren zusätzlich an Bedeutung. Zudem könnten unsere Ergebnisse dazu beitragen, Interaktionen zwischen Pharmaka und dem 5-HT3-Rezeptor besser zu verstehen.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: 5HT3, Rezeptor, Desensitisierung, Patch-Clamp, Kinetik
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 22. Juli 2004