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PDK-4 overexpression in pericytes extracted from idiopathic pulmonary arterial hypertension lung tissue could be the cause of altered cellular behavior, migration and proliferation
PDK-4 overexpression in pericytes extracted from idiopathic pulmonary arterial hypertension lung tissue could be the cause of altered cellular behavior, migration and proliferation
Idiopathic arterial hypertension (IPAH) is a seldom but rigorous disorder, which relates to arteriopathy, transformation and preferentially thickening of the medial vessel layer. Moreover, altered behavior in migration and proliferation as well as resistance to apoptosis has been observed in IPAH pericytes. The molecular mechanisms leading to the named physiological changes are still sparingly researched. To explore the possible cause of seen pathology, we extracted pericytes from IPAH- and healthy donor lung tissue and did a gene analysis using a microarray. The test showed that the expression of PDK-4, an enzyme involved in the regulation of glucose metabolism, was highly upregulated. We hypothesized that the observed behavioral changes in IPAH-pericytes were caused by an inhibited glucose shift into the mitochondria. Our further tests showed an increased membrane potential and lowered reactive-oxygen-species-levels in IPAH pericytes. These results could be explained by the observed PDK4-upregulation. Following investigation could target the regulation of PDK-4 and further provide new therapeutic approaches in PAH-treatment., Idiopathische arterielle Pulmonale Hypertonie (IPAH) ist eine seltene doch drastisch verlaufende Erkrankung, welche mit Arteriopathien und Veränderungen – vornehmlich Verdickung der medialen Gefäßwand – einhergeht. Weiters wurden verändertes Verhalten der Proliferation und Migration sowie eine Resistenz gegenüber Apoptose beobachtet und beschrieben. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind derzeit noch spärlich erforscht. Um die möglichen Ursachen der beobachteten Pathologien zu untersuchen, extrahierten wir Perizyten aus IPAH- und gesundem Spenderlungengewebe. In Folge wurde eine Genanalyse mittels Microarray durchgeführt. Es zeigte sich eine – im Vergleich zum Gesunden – deutlich erhöhte Expression von PDK-4, ein Enzym welches in die Regulation des Glucosemetabolismus involviert ist. Wir vermuten, dass die beobachteten Verhaltensänderungen in IPAH-Perizyten einer Inhibition des Glukosetransports in die Mitochondrien zugrunde liegt. Unsere weiteren Tests zeigten ein erhöhtes Membranpotential und einen verminderten Wert von reaktiven Sauerstoffspezien in IPAH-Perizyten. Zukünftige Untersuchungsziele könnten sich auf die Regulation von PDK-4 beziehen und in Folge neue Therapieoptionen und -ziele liefern.
IPAH, PDK-4, mitochondria, DCA
Richter, Alice
2019
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Richter, Alice (2019): PDK-4 overexpression in pericytes extracted from idiopathic pulmonary arterial hypertension lung tissue could be the cause of altered cellular behavior, migration and proliferation. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Idiopathic arterial hypertension (IPAH) is a seldom but rigorous disorder, which relates to arteriopathy, transformation and preferentially thickening of the medial vessel layer. Moreover, altered behavior in migration and proliferation as well as resistance to apoptosis has been observed in IPAH pericytes. The molecular mechanisms leading to the named physiological changes are still sparingly researched. To explore the possible cause of seen pathology, we extracted pericytes from IPAH- and healthy donor lung tissue and did a gene analysis using a microarray. The test showed that the expression of PDK-4, an enzyme involved in the regulation of glucose metabolism, was highly upregulated. We hypothesized that the observed behavioral changes in IPAH-pericytes were caused by an inhibited glucose shift into the mitochondria. Our further tests showed an increased membrane potential and lowered reactive-oxygen-species-levels in IPAH pericytes. These results could be explained by the observed PDK4-upregulation. Following investigation could target the regulation of PDK-4 and further provide new therapeutic approaches in PAH-treatment.

Abstract

Idiopathische arterielle Pulmonale Hypertonie (IPAH) ist eine seltene doch drastisch verlaufende Erkrankung, welche mit Arteriopathien und Veränderungen – vornehmlich Verdickung der medialen Gefäßwand – einhergeht. Weiters wurden verändertes Verhalten der Proliferation und Migration sowie eine Resistenz gegenüber Apoptose beobachtet und beschrieben. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind derzeit noch spärlich erforscht. Um die möglichen Ursachen der beobachteten Pathologien zu untersuchen, extrahierten wir Perizyten aus IPAH- und gesundem Spenderlungengewebe. In Folge wurde eine Genanalyse mittels Microarray durchgeführt. Es zeigte sich eine – im Vergleich zum Gesunden – deutlich erhöhte Expression von PDK-4, ein Enzym welches in die Regulation des Glucosemetabolismus involviert ist. Wir vermuten, dass die beobachteten Verhaltensänderungen in IPAH-Perizyten einer Inhibition des Glukosetransports in die Mitochondrien zugrunde liegt. Unsere weiteren Tests zeigten ein erhöhtes Membranpotential und einen verminderten Wert von reaktiven Sauerstoffspezien in IPAH-Perizyten. Zukünftige Untersuchungsziele könnten sich auf die Regulation von PDK-4 beziehen und in Folge neue Therapieoptionen und -ziele liefern.