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Die Rekrutierung eosinophiler Granulozyten und die Adhäsion hämatopoietischer Vorläuferzellen in Abhängigkeit von ST3Gal-IV
Die Rekrutierung eosinophiler Granulozyten und die Adhäsion hämatopoietischer Vorläuferzellen in Abhängigkeit von ST3Gal-IV
Für die erfolgreiche Rekrutierung von Leukozyten werden spezifische Adhäsionsmoleküle gebraucht. Diese unterliegen u.a. der posttranslationalen Modifikation durch die Sialyltransferase ST3Gal-IV. Frühere Untersuchungen an St3gal-/- Mäusen haben bereits gezeigt, dass es bei einem Verlust von ST3Gal-IV zu einer verminderten Rekrutierung neutrophiler Granulozyten kommt. Auf der Basis dieser Ergebnisse stellten wir die Hypothese auf, dass die CCR-3 abhängige Rekrutierungsfähigkeit eosinophiler Granulozyten sowie die CXCR-4 abhängige Adhäsion hämatopoietischer Vorläuferzellen ebenfalls von einer suffizienten posttranslationalen Modifikation durch die Sialyltransferase ST3Gal-IV abhängig ist. Zur Bestätigung dieser Hypothese verwendeten wir neben Wildtypmäusen und St3gal-/- Mäusen ein etabliertes ex vivo Mikroflusskammersystem, das mit spezifischen Adhäsionsmolekülen beschichtet war und eine Beobachtung des Rollens und der festen Adhäsion eosinophiler Granulozyten bzw. hämatopoietischer Vorläuferzellen erlaubt. Durch die Kombination unterschiedlicher rekombinanter muriner adhäsionsrelevanter Moleküle konnten wir dann das Adhäsionsverhalten eosinophiler Granulozyten und hämatopoietischer Vorläuferzellen unter dynamischen Bedingungen (Mikroflusskammern) untersuchen. Hierbei fanden wir heraus, dass der Verlust von ST3Gal-IV nicht nur eine verminderte CCL-11 abhängige Adhäsion eosinophiler Granulozyten, sondern auch die CXCL-12 abhängige Adhäsion hämatopoitischer Vorläuferzellen reduzierte. Diese Ergebniss können nicht nur die Entwicklung von ST3Gal-IV- Inhibitoren anregen, die eine unerwünschte Rekrutierung eosionphiler Granulozyten während inflammatorischer Prozesse (z.B. bei Allergien und Asthma bronchiale) verhindern. Im Weiteren wäre auch denkbar, durch eine zusätzliche Behandlung hämatopoietischer Vorluferzellen (Spenderzellen) mit ST3Gal-IV vor einer allogenen Stammzelltransplantation die Rekrutierungsrate dieser Zellen in die entsprechenden Nischen des Empfängerknochenmarks zu erhöhen.
Sialyltransferase ST3Gal-IV, eosinophile Granulozyten, hämatopoietische Vorläuferzellen
Abisch, Janine
2019
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Abisch, Janine (2019): Die Rekrutierung eosinophiler Granulozyten und die Adhäsion hämatopoietischer Vorläuferzellen in Abhängigkeit von ST3Gal-IV. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Für die erfolgreiche Rekrutierung von Leukozyten werden spezifische Adhäsionsmoleküle gebraucht. Diese unterliegen u.a. der posttranslationalen Modifikation durch die Sialyltransferase ST3Gal-IV. Frühere Untersuchungen an St3gal-/- Mäusen haben bereits gezeigt, dass es bei einem Verlust von ST3Gal-IV zu einer verminderten Rekrutierung neutrophiler Granulozyten kommt. Auf der Basis dieser Ergebnisse stellten wir die Hypothese auf, dass die CCR-3 abhängige Rekrutierungsfähigkeit eosinophiler Granulozyten sowie die CXCR-4 abhängige Adhäsion hämatopoietischer Vorläuferzellen ebenfalls von einer suffizienten posttranslationalen Modifikation durch die Sialyltransferase ST3Gal-IV abhängig ist. Zur Bestätigung dieser Hypothese verwendeten wir neben Wildtypmäusen und St3gal-/- Mäusen ein etabliertes ex vivo Mikroflusskammersystem, das mit spezifischen Adhäsionsmolekülen beschichtet war und eine Beobachtung des Rollens und der festen Adhäsion eosinophiler Granulozyten bzw. hämatopoietischer Vorläuferzellen erlaubt. Durch die Kombination unterschiedlicher rekombinanter muriner adhäsionsrelevanter Moleküle konnten wir dann das Adhäsionsverhalten eosinophiler Granulozyten und hämatopoietischer Vorläuferzellen unter dynamischen Bedingungen (Mikroflusskammern) untersuchen. Hierbei fanden wir heraus, dass der Verlust von ST3Gal-IV nicht nur eine verminderte CCL-11 abhängige Adhäsion eosinophiler Granulozyten, sondern auch die CXCL-12 abhängige Adhäsion hämatopoitischer Vorläuferzellen reduzierte. Diese Ergebniss können nicht nur die Entwicklung von ST3Gal-IV- Inhibitoren anregen, die eine unerwünschte Rekrutierung eosionphiler Granulozyten während inflammatorischer Prozesse (z.B. bei Allergien und Asthma bronchiale) verhindern. Im Weiteren wäre auch denkbar, durch eine zusätzliche Behandlung hämatopoietischer Vorluferzellen (Spenderzellen) mit ST3Gal-IV vor einer allogenen Stammzelltransplantation die Rekrutierungsrate dieser Zellen in die entsprechenden Nischen des Empfängerknochenmarks zu erhöhen.