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Über das tumorigene Potential eines konstitutiv aktivierten Wnt-Signalwegs im Riechepithel der Maus
Über das tumorigene Potential eines konstitutiv aktivierten Wnt-Signalwegs im Riechepithel der Maus
Dem kanonischen Wnt-Signalweg kommt eine entscheidende Bedeutung in der riechepithelialen Neurogenese zu, wo er die Proliferation und Expansion neuronaler Vorläuferzellen ausgehend von riechepithelialen Stammzellen fördert. Eine pathologische Aktivierung des Wnt-Signalwegs stellt eine Schüsselalteration in der Tumorigenese verschiedener humaner Neoplasien dar. Das Olfaktoriusneuroblastom (ONB) ist ein Malignom, welches vermutlich von Zellen des Riechepithels ausgeht – über die molekulare Pathogenese dieses Tumors ist jedoch bislang wenig bekannt. Die vorliegende Arbeit untersucht das tumorigene Potential eines aberrant aktivierten Wnt-Signalwegs im Riechepithel der Maus. Zu diesem Zwecke stand ein Sox2-creERT2::Ctnnb1(ex3)Fl/+-Mausmodell zu Verfügung, welches eine konstitutive Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs in Sox2-positiven Zellen des Riechepithels an verschiedenen Altersstufe erlaubt. Es kann gezeigt werden, dass eine embryonale Induktion dieses Modells an Tag 14,5 der Embryonalentwicklung zur Entstehung von Tumor-artigen Läsionen führt, welche invasives Wachstum als Kennzeichen von Malignität aufweisen. Ein früh-postnatale Induktion des Modells führt zur Entstehung riechepithelialer Polypen ohne malignen Charakter, wohingegen eine späte Induktion am Postnataltag 21 keine offensichtlichen morphologischen Alterationen des murinen Riechepithels mehr hervorruft. Diese Ergebnisse suggerieren zusammenfasend ein altersabhängiges tumorigenes Potential einer aberranten Aktivierung des Wnt-Signalwegs im murinen Riechepithel. Humane Olfaktoriusneuroblastome ähneln histomorphologisch und immunohistochemisch den beschriebenen Wnt-abhängigen, Tumor-artigen riechepithelialen Läsionen im Mausmodell, bieten jedoch keinen überzeugenden Anhalt auf eine Bedeutung einer pathologischen Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs für ihre Pathogenese. In welchem Maße eine pathologische Aktivierung des Wnt-Signalwegs für die Entstehung humaner Neoplasien des Nasen-Rachenraums eine entscheidende Rolle spielt und im Besonderen eine neoplastische Transformation im Riechepithel des Menschen bewirken kann, muss in zukünftigen Forschungsprojekten weiter evaluiert werden.
Riechepithel, Neurogenese, Tumorentstehung, Wnt-Signalweg, Olfaktoriusneuroblastom, ONB, sinonasales Hämangioperiztom, sHPC, Sox2, Beta-Catenin
Engel, Nils Wolfgang
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Engel, Nils Wolfgang (2018): Über das tumorigene Potential eines konstitutiv aktivierten Wnt-Signalwegs im Riechepithel der Maus. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Dem kanonischen Wnt-Signalweg kommt eine entscheidende Bedeutung in der riechepithelialen Neurogenese zu, wo er die Proliferation und Expansion neuronaler Vorläuferzellen ausgehend von riechepithelialen Stammzellen fördert. Eine pathologische Aktivierung des Wnt-Signalwegs stellt eine Schüsselalteration in der Tumorigenese verschiedener humaner Neoplasien dar. Das Olfaktoriusneuroblastom (ONB) ist ein Malignom, welches vermutlich von Zellen des Riechepithels ausgeht – über die molekulare Pathogenese dieses Tumors ist jedoch bislang wenig bekannt. Die vorliegende Arbeit untersucht das tumorigene Potential eines aberrant aktivierten Wnt-Signalwegs im Riechepithel der Maus. Zu diesem Zwecke stand ein Sox2-creERT2::Ctnnb1(ex3)Fl/+-Mausmodell zu Verfügung, welches eine konstitutive Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs in Sox2-positiven Zellen des Riechepithels an verschiedenen Altersstufe erlaubt. Es kann gezeigt werden, dass eine embryonale Induktion dieses Modells an Tag 14,5 der Embryonalentwicklung zur Entstehung von Tumor-artigen Läsionen führt, welche invasives Wachstum als Kennzeichen von Malignität aufweisen. Ein früh-postnatale Induktion des Modells führt zur Entstehung riechepithelialer Polypen ohne malignen Charakter, wohingegen eine späte Induktion am Postnataltag 21 keine offensichtlichen morphologischen Alterationen des murinen Riechepithels mehr hervorruft. Diese Ergebnisse suggerieren zusammenfasend ein altersabhängiges tumorigenes Potential einer aberranten Aktivierung des Wnt-Signalwegs im murinen Riechepithel. Humane Olfaktoriusneuroblastome ähneln histomorphologisch und immunohistochemisch den beschriebenen Wnt-abhängigen, Tumor-artigen riechepithelialen Läsionen im Mausmodell, bieten jedoch keinen überzeugenden Anhalt auf eine Bedeutung einer pathologischen Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs für ihre Pathogenese. In welchem Maße eine pathologische Aktivierung des Wnt-Signalwegs für die Entstehung humaner Neoplasien des Nasen-Rachenraums eine entscheidende Rolle spielt und im Besonderen eine neoplastische Transformation im Riechepithel des Menschen bewirken kann, muss in zukünftigen Forschungsprojekten weiter evaluiert werden.