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Immuntherapeutische Strategien für Patienten mit Weichteilsarkomen. Augmentation der Zytotoxizität Natürlicher Killerzellen mittels ex vivo-Expansion und Verwendung eines Anti-GD2 Antikörpers
Immuntherapeutische Strategien für Patienten mit Weichteilsarkomen. Augmentation der Zytotoxizität Natürlicher Killerzellen mittels ex vivo-Expansion und Verwendung eines Anti-GD2 Antikörpers
Weichteilsarkome (STS) sind seltene maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die überall im Körper von Strukturen des Fett-, Muskel-, oder Stützgewebes ausgehen können. Therapiestandard ist die Resektion mit ausreichenden Sicherheitsabständen. Zur Verbesserung der Therapieergebnisse werden bei Hochrisiko-Patienten multimodale Konzepte verfolgt, welche auch (neo)adjuvante Radio- und Chemotherapien beinhalten. Trotzdem bleibt die Prognose für einen signifikanten Anteil dieser Patienten weiterhin schlecht, weshalb innovative, gegebenenfalls auch komplementäre therapeutische Optionen dringend notwendig sind. Immunmodulierende Therapiestrategien zeigen bei anderen Tumorentitäten bereits beeindruckende Ergebnisse und haben einen von der klassischen Chemotherapie deutlich abweichenden Wirkmechanismus. In dieser Arbeit wurden auf Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) basierende immuntherapeutische Strategien für STS evaluiert. Als Ausgangspunkt einer immuntherapeutischen Intervention sind NK-Zellen unter anderem auch deshalb sehr interessant, weil für sie eine Dysfunktion im Zusammenhang mit einer STS-Erkrankung beschrieben ist. Ziel war es zwei Strategien zu prüfen, um die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität gegen STS-Zellen zu steigern. Untersucht wurden dabei die Nutzung von monoklonalen Antikörpern gegen GD2, einem Gangliosid welches häufig von STS Subentitäten exprimiert wird, sowie eine Interleukin-basierte Langzeitexpansion von NK-Zellen. Bei der Untersuchung der aus Blut von Spendern und Patienten isolierten NK-Zellen bestätigte sich die, gegenüber dem Standard-NK-Target K562 bereits beschriebene, verminderte lytische Aktivität der Patienten-NK-Zellen. Ein Vergleich der Zytotoxizität gegenüber STS-Zelllinien zwischen Spender- und Patienten-NK-Zellen war nicht möglich, da für keine der beiden Gruppen eine relevante Lyse der Zielzellen gezeigt werden konnte. Die Nutzung des Anti-GD2 Antikörpers ch14.18 führte bei beiden Gruppen zu einer signifikanten Zunahme der Zytotoxizität gegenüber GD2-exprimierenden STS-Zelllinien. Tendenziell war die Zunahme bei Patienten-NK-Zellen geringer ausgeprägt. Durch die Langzeitexpansion wurde eine erhebliche Menge aktivierter NK-Zellen gesunder Spender generiert. Diese zeigten unabhängig von einer Antikörper-Nutzung eine hochgradig ausgeprägte Zytotoxizität gegenüber STS-Zelllinien. Ein synergistischer Effekt bei zusätzlicher Nutzung des Antikörpers ch14.18 war zumindest bei hohen E/T ratlos jedoch nicht vorhanden. Die hier mit beiden Augmentationsverfahren erhobenen präklinischen Daten stellen - gegebenenfalls auch in Kombination - eine vielversprechende Therapieoption für Patienten mit STS dar. Die Daten unterstützen die Weiterentwicklung von NK-Zell-basierten immuntherapeutischen Ansätzen für die Therapie von STS-Patienten mit hohem Rezidivrisiko.
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Jorg, Tobias
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Jorg, Tobias (2018): Immuntherapeutische Strategien für Patienten mit Weichteilsarkomen: Augmentation der Zytotoxizität Natürlicher Killerzellen mittels ex vivo-Expansion und Verwendung eines Anti-GD2 Antikörpers. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Weichteilsarkome (STS) sind seltene maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die überall im Körper von Strukturen des Fett-, Muskel-, oder Stützgewebes ausgehen können. Therapiestandard ist die Resektion mit ausreichenden Sicherheitsabständen. Zur Verbesserung der Therapieergebnisse werden bei Hochrisiko-Patienten multimodale Konzepte verfolgt, welche auch (neo)adjuvante Radio- und Chemotherapien beinhalten. Trotzdem bleibt die Prognose für einen signifikanten Anteil dieser Patienten weiterhin schlecht, weshalb innovative, gegebenenfalls auch komplementäre therapeutische Optionen dringend notwendig sind. Immunmodulierende Therapiestrategien zeigen bei anderen Tumorentitäten bereits beeindruckende Ergebnisse und haben einen von der klassischen Chemotherapie deutlich abweichenden Wirkmechanismus. In dieser Arbeit wurden auf Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) basierende immuntherapeutische Strategien für STS evaluiert. Als Ausgangspunkt einer immuntherapeutischen Intervention sind NK-Zellen unter anderem auch deshalb sehr interessant, weil für sie eine Dysfunktion im Zusammenhang mit einer STS-Erkrankung beschrieben ist. Ziel war es zwei Strategien zu prüfen, um die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität gegen STS-Zellen zu steigern. Untersucht wurden dabei die Nutzung von monoklonalen Antikörpern gegen GD2, einem Gangliosid welches häufig von STS Subentitäten exprimiert wird, sowie eine Interleukin-basierte Langzeitexpansion von NK-Zellen. Bei der Untersuchung der aus Blut von Spendern und Patienten isolierten NK-Zellen bestätigte sich die, gegenüber dem Standard-NK-Target K562 bereits beschriebene, verminderte lytische Aktivität der Patienten-NK-Zellen. Ein Vergleich der Zytotoxizität gegenüber STS-Zelllinien zwischen Spender- und Patienten-NK-Zellen war nicht möglich, da für keine der beiden Gruppen eine relevante Lyse der Zielzellen gezeigt werden konnte. Die Nutzung des Anti-GD2 Antikörpers ch14.18 führte bei beiden Gruppen zu einer signifikanten Zunahme der Zytotoxizität gegenüber GD2-exprimierenden STS-Zelllinien. Tendenziell war die Zunahme bei Patienten-NK-Zellen geringer ausgeprägt. Durch die Langzeitexpansion wurde eine erhebliche Menge aktivierter NK-Zellen gesunder Spender generiert. Diese zeigten unabhängig von einer Antikörper-Nutzung eine hochgradig ausgeprägte Zytotoxizität gegenüber STS-Zelllinien. Ein synergistischer Effekt bei zusätzlicher Nutzung des Antikörpers ch14.18 war zumindest bei hohen E/T ratlos jedoch nicht vorhanden. Die hier mit beiden Augmentationsverfahren erhobenen präklinischen Daten stellen - gegebenenfalls auch in Kombination - eine vielversprechende Therapieoption für Patienten mit STS dar. Die Daten unterstützen die Weiterentwicklung von NK-Zell-basierten immuntherapeutischen Ansätzen für die Therapie von STS-Patienten mit hohem Rezidivrisiko.