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Die Bedeutung der Aldehyd-Dehydrogenase 1A1 für Überleben und Funktion beim kolorektalen Karzinom
Die Bedeutung der Aldehyd-Dehydrogenase 1A1 für Überleben und Funktion beim kolorektalen Karzinom
Krebs ist eine Haupttodesursache in Europa. Das kolorektale Karzinom (KRK) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen des Menschen. Zentrale Probleme bei der Behandlung des KRK mit dramatischen Folgen für das Langzeitüberleben der Patienten sind Resistenzen gegen die Chemotherapie und Metastasierung. Für beide Phänomene werden sogenannte Krebsstammzellen (CSC) verantwortlich gemacht. Als ein Marker für diese Zellen gilt die Aldehyd-Dehydrogenase 1A1 (ALDH1A1). Dieses Enzym ist sowohl an den Mechanismen der Chemoresistenz wie auch an der Regulation von Zellproliferation und Differenzierung beteiligt. Es stellte sich daher die Frage, welche Bedeutung ALDH1A1 im KRK zukommt, insbesondere, ob das Auftreten von ALDH1A1 mit dem Überleben von Patienten korreliert und andererseits, welche funktionelle Bedeutung das Enzym für die Regulation krebsspezifischer Eigenschaften (Hallmarks) hat. Dazu wurde die Expression von ALDH1A1 in einer hochgradig geschichteten Stichprobe von 186 Fällen primär kolorektaler Tumoren mit den Charakteristika T3 N0 M0 G2 analysiert. Hierfür wurde ein Bewertungssystem entwickelt, das relevante Expressionsmuster des ALDH1A1 unter Berücksichtigung der nukleären Expressionsmuster von Beta-Catenin definierte. Denn Beta-Catenin bietet sich als Hilfestellung zur Detektion von CSC an, da es von zentraler Bedeutung für deren Funktion ist und funktionell auch mit ALDH1A1 in Verbindung steht. Dadurch kann die Expression von Beta-Catenin helfen, relevante Expressionsmuster von ALDH1A1 besser einzuordnen. Die Untersuchung der funktionellen Bedeutung von ALDH1A1 im KRK erfolgte mittels der KRK-Zelllinien HT-29, LOVO und COLO-320. Es wurden dabei die für CSC bedeutsamen Fähigkeiten (Hallmarks) zur Proliferation, Migration und Invasion von unveränderten und durch 4-Diethylaminobenzaldehyd (DEAB) partiell ALDH-supprimierten Zellen (DEAB hemmt die Aktivität mehrerer Isoformen des Enzyms) verglichen. Es gelang, mittels Einteilung nach ALDH1A1-Expressionsmustern unter Zuhilfenahme der nukleären Beta-Catenin-Expression das Patientenkollektiv in zwei Gruppen zu unterteilen. Das Expressionsmuster der Gruppe zwei korrelierte sehr signifikant mit geringerem Langzeitüberleben (p = 0.01) der Patienten mit T3 N0 M0 G2 KRK. Diese Korrelation wurde sowohl univariat wie auch multivariat mittels des Cox-Modells gefunden. Für die zur Funktion untersuchten Zelllinien zeigte sich ein uneinheitlicheres Bild. Während die Ergebnisse für LOVO und COLO-320 zum Teil keine Signifikanz erreichten oder widersprüchlich waren, wurde durch partielle ALDH-Unterdrückung mittels Gabe von DEAB für die HT-29-Zelllinie eine erhebliche und signifikante Reduktion von Proliferation, Migration und Invasivität der Zellen bewirkt. Im Ergebnis konnte zunächst gezeigt werden, dass Expressionsmuster von ALDH1A1 einen unabhängigen prognostischen Marker für das Überleben von T3 N0 M0 G2 Darmkrebspatienten darstellen. Weiterhin konnte klar die funktionelle Bedeutung von ALDH für Krebsstammzelleigenschaften von Darmkrebszelllinien demonstriert werden.
ALDH ALDH1 ALDH1A1 Kolorektales Karzinom Darmkrebs Kollektiv Überleben Zelllinien
Vogler, Tobias
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Vogler, Tobias (2018): Die Bedeutung der Aldehyd-Dehydrogenase 1A1 für Überleben und Funktion beim kolorektalen Karzinom. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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22MB

Abstract

Krebs ist eine Haupttodesursache in Europa. Das kolorektale Karzinom (KRK) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen des Menschen. Zentrale Probleme bei der Behandlung des KRK mit dramatischen Folgen für das Langzeitüberleben der Patienten sind Resistenzen gegen die Chemotherapie und Metastasierung. Für beide Phänomene werden sogenannte Krebsstammzellen (CSC) verantwortlich gemacht. Als ein Marker für diese Zellen gilt die Aldehyd-Dehydrogenase 1A1 (ALDH1A1). Dieses Enzym ist sowohl an den Mechanismen der Chemoresistenz wie auch an der Regulation von Zellproliferation und Differenzierung beteiligt. Es stellte sich daher die Frage, welche Bedeutung ALDH1A1 im KRK zukommt, insbesondere, ob das Auftreten von ALDH1A1 mit dem Überleben von Patienten korreliert und andererseits, welche funktionelle Bedeutung das Enzym für die Regulation krebsspezifischer Eigenschaften (Hallmarks) hat. Dazu wurde die Expression von ALDH1A1 in einer hochgradig geschichteten Stichprobe von 186 Fällen primär kolorektaler Tumoren mit den Charakteristika T3 N0 M0 G2 analysiert. Hierfür wurde ein Bewertungssystem entwickelt, das relevante Expressionsmuster des ALDH1A1 unter Berücksichtigung der nukleären Expressionsmuster von Beta-Catenin definierte. Denn Beta-Catenin bietet sich als Hilfestellung zur Detektion von CSC an, da es von zentraler Bedeutung für deren Funktion ist und funktionell auch mit ALDH1A1 in Verbindung steht. Dadurch kann die Expression von Beta-Catenin helfen, relevante Expressionsmuster von ALDH1A1 besser einzuordnen. Die Untersuchung der funktionellen Bedeutung von ALDH1A1 im KRK erfolgte mittels der KRK-Zelllinien HT-29, LOVO und COLO-320. Es wurden dabei die für CSC bedeutsamen Fähigkeiten (Hallmarks) zur Proliferation, Migration und Invasion von unveränderten und durch 4-Diethylaminobenzaldehyd (DEAB) partiell ALDH-supprimierten Zellen (DEAB hemmt die Aktivität mehrerer Isoformen des Enzyms) verglichen. Es gelang, mittels Einteilung nach ALDH1A1-Expressionsmustern unter Zuhilfenahme der nukleären Beta-Catenin-Expression das Patientenkollektiv in zwei Gruppen zu unterteilen. Das Expressionsmuster der Gruppe zwei korrelierte sehr signifikant mit geringerem Langzeitüberleben (p = 0.01) der Patienten mit T3 N0 M0 G2 KRK. Diese Korrelation wurde sowohl univariat wie auch multivariat mittels des Cox-Modells gefunden. Für die zur Funktion untersuchten Zelllinien zeigte sich ein uneinheitlicheres Bild. Während die Ergebnisse für LOVO und COLO-320 zum Teil keine Signifikanz erreichten oder widersprüchlich waren, wurde durch partielle ALDH-Unterdrückung mittels Gabe von DEAB für die HT-29-Zelllinie eine erhebliche und signifikante Reduktion von Proliferation, Migration und Invasivität der Zellen bewirkt. Im Ergebnis konnte zunächst gezeigt werden, dass Expressionsmuster von ALDH1A1 einen unabhängigen prognostischen Marker für das Überleben von T3 N0 M0 G2 Darmkrebspatienten darstellen. Weiterhin konnte klar die funktionelle Bedeutung von ALDH für Krebsstammzelleigenschaften von Darmkrebszelllinien demonstriert werden.