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Untersuchungen zur perioperativen kardialen Xenograft-Dysfunktion im ex-vivo Modell sowie nach heterotop thorakaler und orthotoper Xenotransplantation
Untersuchungen zur perioperativen kardialen Xenograft-Dysfunktion im ex-vivo Modell sowie nach heterotop thorakaler und orthotoper Xenotransplantation
Aufgrund des bestehenden Spenderorganmangels gewinnt das Forschungsfeld der Xenotransplantation zunehmend an Bedeutung. Eine von mehreren Hürden für die orthotope kardiale Xenotransplantation ist eine primäre Insuffizienz des Spenderorgans, die nicht in direktem Zusammenhang mit einer antikörpervermittelten hyperakuten Abstoßung steht. Diese wird als perioperative kardiale Xenograft-Dysfunktion (PCXD) bezeichnet und ist aus herzchirurgischer aber insbesondere auch anästhesiologischer und intensivmedizinischer Sicht von Bedeutung. Als Modell für die initiale Phase nach xenogener kardialer Transplantation wurde ein ex-vivo Perfusionssystem entwickelt, mit dem Konzepte zur Therapie der PCXD untersucht wurden: Mittels Inhibition des Komplements C3 konnten der Myokardschaden reduziert und die Herzfunktion während xenogener Perfusion verbessert werden. Durch die Kombination der genetischen Modifikationen GGTA1-KO, hCD46 und HLA-E des Spenderorgans reduzierte sich die initiale xenogene Reaktion, insbesondere jene der NK-Zellen. Präklinische Untersuchungen wurden in zwei Großtiermodellen durchgeführt: Im heterotop thorakalen Transplantationsmodell trat eine PCXD ebenfalls auf. In keinem Fall führte diese jedoch zum Abbruch des Versuchs, da das Empfängerherz das Transplant hämodynamisch unterstützen konnte. Es gelang der Nachweis, dass die primäre Dysfunktion des Grafts bei diesen Versuchen vollständig reversibel war. Im orthotopen Transplantationsmodell war die PCXD maßgeblich für Versuchsabbrüche innerhalb der ersten 48 Stunden verantwortlich. Das Auftreten dieser war jedoch abhängig von der kardioplegischen Lösung, die zur Präservation der Herzen während der Transplantation verwendet wurde. Ein Zusammenhang mit einer viralen Infektion des Spenderherzens, insbesondere durch das Hepatitis E Virus, konnte nicht nachgewiesen werden. Aus den durch diese Arbeit gewonnenen Erkenntnissen können Strategien zur Verbesserung der primären Graftfunktion abgeleitet werden, die ein Langzeitüberleben auch im orthotopen Transplantationsmodell möglich erscheinen lassen.
Xenotransplantation Xenograft-Dysfunktion
Abicht, Jan-Michael
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Abicht, Jan-Michael (2018): Untersuchungen zur perioperativen kardialen Xenograft-Dysfunktion im ex-vivo Modell sowie nach heterotop thorakaler und orthotoper Xenotransplantation. Habilitationsschrift, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Aufgrund des bestehenden Spenderorganmangels gewinnt das Forschungsfeld der Xenotransplantation zunehmend an Bedeutung. Eine von mehreren Hürden für die orthotope kardiale Xenotransplantation ist eine primäre Insuffizienz des Spenderorgans, die nicht in direktem Zusammenhang mit einer antikörpervermittelten hyperakuten Abstoßung steht. Diese wird als perioperative kardiale Xenograft-Dysfunktion (PCXD) bezeichnet und ist aus herzchirurgischer aber insbesondere auch anästhesiologischer und intensivmedizinischer Sicht von Bedeutung. Als Modell für die initiale Phase nach xenogener kardialer Transplantation wurde ein ex-vivo Perfusionssystem entwickelt, mit dem Konzepte zur Therapie der PCXD untersucht wurden: Mittels Inhibition des Komplements C3 konnten der Myokardschaden reduziert und die Herzfunktion während xenogener Perfusion verbessert werden. Durch die Kombination der genetischen Modifikationen GGTA1-KO, hCD46 und HLA-E des Spenderorgans reduzierte sich die initiale xenogene Reaktion, insbesondere jene der NK-Zellen. Präklinische Untersuchungen wurden in zwei Großtiermodellen durchgeführt: Im heterotop thorakalen Transplantationsmodell trat eine PCXD ebenfalls auf. In keinem Fall führte diese jedoch zum Abbruch des Versuchs, da das Empfängerherz das Transplant hämodynamisch unterstützen konnte. Es gelang der Nachweis, dass die primäre Dysfunktion des Grafts bei diesen Versuchen vollständig reversibel war. Im orthotopen Transplantationsmodell war die PCXD maßgeblich für Versuchsabbrüche innerhalb der ersten 48 Stunden verantwortlich. Das Auftreten dieser war jedoch abhängig von der kardioplegischen Lösung, die zur Präservation der Herzen während der Transplantation verwendet wurde. Ein Zusammenhang mit einer viralen Infektion des Spenderherzens, insbesondere durch das Hepatitis E Virus, konnte nicht nachgewiesen werden. Aus den durch diese Arbeit gewonnenen Erkenntnissen können Strategien zur Verbesserung der primären Graftfunktion abgeleitet werden, die ein Langzeitüberleben auch im orthotopen Transplantationsmodell möglich erscheinen lassen.