NRG1 cleavage assay and small molecule screen for modulators of NRG1 processing

Setiawan, Careza (2018): NRG1 cleavage assay and small molecule screen for modulators of NRG1 processing. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Schizophrenia is a group of severe mental disorders, often with unknown pathological mechanisms. Genetic studies implied a connection between schizophrenia and Neuregulin-1 (NRG1) signaling, which might become an important drug target. A mutation has been identified within the NRG1 gene, which impairs its intracellular cleavage. The aim of this study is to find potential substances or compounds that could modulate the intracellular cleavage of NRG1. The NRG1 cleavage assay was developed from live cell assays into 96-well format and finally into 384-well format using robotics. The drug library for screening was the NIH Clinical Collection, of which all compounds are already approved by the American Food and Drug Administration (FDA). These drugs have passed clinical trials, so it may accelerate clinical application of validated hits. In this study, promising compounds were identified that have been used in the treatment of psychiatric diseases, such as Citalopram as an activator, or Ifenprodil, Perphenazine, Pamelor, Annoyltin as inhibitors of NRG1 cleavage. Additional validation of these compounds will be conducted, and once all critical controls are performed, the compounds may be applied in mouse models of schizophrenia and even clinical studies.

Abstract

Schizophrenie ist eine Gruppe von schweren psychischen Störungen, oft mit unbekannten pathologischen Mechanismen. Genetische Studien ließen auf eine Verbindung zwischen Schizophrenie und Neuregulin-1 (NRG1) schließen, die ein wichtiges Drug-Target werden könnte. Eine Mutation wurde im NRG1-Gen identifiziert, welche seine intrazelluläre Spaltung beeinträchtigt. Das Ziel dieser Studie ist, potentielle Substanzen oder Compounds zu finden, die die intrazelluläre Spaltung von NRG1 modulieren können. Der NRG1 Spaltungs-Assay wurde vom Lebendzell-Assays in 96-Well-Platten und schließlich in 384-Well-Platten für automatisiertes Screening adaptiert. Die Medikamentendatenbank „NIH Clinical Collection“ enthält Substanzen, von denen alle bereits von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind. Diese Compounds haben klinische Studien durchlaufen, so dass eventuelle klinische Applikation von wirksamen Substanzen beschleunigt werden kann. In dieser Studie werden vielversprechende Hits identifiziert, die schon bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen verwendet werden, wie zum Beispiel Citalopram als Aktivator, oder Ifenprodil, Perphenazine, Pamelor, Annoyltin als Inhibitoren der NRG1-Spaltung. Zusätzliche Validierungen dieser Compounds sind notwendig, um diese dann in Mausmodellen der Schizophrenie und schlussendlich in klinischen Studien einzusetzen.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 7. Juni 2018
• 1. Bericht­erstatter:in: Rossner, Moritz