Inflammasome-independent NLRP3 signaling in chronic kidney disease

Grigorescu Vlass, Melissa (2018): Inflammasome-independent NLRP3 signaling in chronic kidney disease. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Chronische Nierenerkrankungen sind mit steigender Morbidität und Mortalität weltweit verbunden. Unabhängig von der Ätiologie sind alle Nierenschädigungen, die zu irreversiblen Nephronverlusten führen, mit Nierenfibrose assoziiert. Das NLRP3 Inflammasom ist ein Multiprotein-Komplex, der die Erkennung von Selbst- und Nicht-Selbst-Gefahrensignale vermittelt und diese in die Freisetzung von Interleukinen übersetzt, was wesentlich zu entzündungs Reaktionen beiträgt. Allerdings haben neuere Studien gezeigt, dass die NLRP3 Komponente auch andere Inflammasom-unabhängige (d.h. nicht IL-1β- oder IL-18-abhängige) Funktionen ausüben kann, insbesondere bei der Regulierung des TGF-β Signalwegs. Wir postulierten, dass NLRP3 eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der renalen interstitiellen Fibrose spielt, indem es den TGF-β Signalweg reguliert. Unsere in vivo Experimente im Modell der einseitigen Ureterobstruktion (UUO) zeigten, dass die Caspase-1 (Casp-1) Inhibition die Mäuse vor der renalen interstitiellen Fibrose im Vergleich zu Nlrp-3-defizienten Mäusen nicht schützt. Eine zweite in vivo Studie mit Hyperoxalurie-induzierter chronischer Niereninsuffizienz verdeutlichte, dass die Hemmung des IL-1 Rezeptors mit Anakinra keine große Bedeutung bei der Oxalat-induzierten Nephropathie spielt. Die genaue Rolle des NLRP3 oder ASC in diesem Model konnte nur eingeschränkt beurteilt werden, da Nlrp-3- sowie Asc-defiziente Mäuse keine intrarenalen Kalziumoxalat Kristalle entwickelten. Zusätzlich zeigte das UUO in vivo Modell eine reduzierte Phosphorylierung von Smad 2/3 bei Nlrp3 Defizienz, was darauf hindeutet, dass NLRP3 die Signalübertragung des TGF Rezeptors durch Regulierung der Smad 2/3 Phosphorylierung erhöht. Ferner konnten in vitro Experimente mit embryonalen Maus Fibroblasten verdeutlichen, dass NLRP3 die Proliferation und Aktivität dieser Zellen stark reguliert, dies allerdings unabhängig von der Sekretion von Interleukinen erfolgt. Diese Arbeit zeigt, dass NLRP3 die renale interstitielle Fibrose beim renalen Gewebsumbau und chronischer Niereninsuffizienz durch die Verstärkung des TGF Rezeptor Signalwegs unabhängig von Casp-1-vermittelter IL-1β Freisetzung fördert.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 26. Juli 2018
• 1. Bericht­erstatter:in: Anders, Hans-Joachim