Lymphknotenhypoplasie als prognostischer Marker in nodal-negativen Kolonkarzinomen

Mayr, Patrick (2018): Lymphknotenhypoplasie als prognostischer Marker in nodal-negativen Kolonkarzinomen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Kolonkarzinome sind die dritthäufigsten Karzinome in Deutschland und eine der führenden Krebstodesursachen. Die genaue Bestimmung des Lymphknotenstatus ist immer noch von entscheidender Bedeutung für eine adäquate Beurteilung von Prognose und Therapieplanung. Hierbei gilt das Vorhandensein von Lymphkontenmetastasen als ein bedeutender, prognostisch ungünstiger Faktor. Die Anzahl der untersuchten Lymphknoten gilt als aussagekräftiger Faktor. Das sog. “Will Rogers-Phänomen”, welches auch als “Stadienmigrationseffekt” bekannt ist und durch eine übersehene Lymphknotenmetastasierung verursacht wird, gilt als weitläufig akzeptierte Erklärung hierfür. In letzter Zeit wurde dieser Sachverhalt jedoch durch eine Reihe von Autoren angezweifelt. Die Lymphknotengröße konnte als eine mit der Lymphknotenanzahl und der Krankheitsprognose assoziierte Messgröße erhoben werden. Der Einfluss der Lymphknotenhypoplasie wurde in einer retrospektiven Studie untersucht, welche 115 Patientenfälle von Kolonkarzinomen im Stadium UICC I und UICC II umfasste. Das Vorhandensein von weniger als zwei Lymphknoten mit einem Durchmesser von > 5 mm (LN5vl) wurde als Lymphknotenhypoplasie definiert. Patienten der Gruppe LN5vl (N=34) hatten ein signifikant schlechteres Überleben als jene Patienten der Gruppe LN5l/h (n=81). Die durchgeführte multivariate Analyse identifizierte das T-Stadium und LN5vl als unabhängig mit dem Patientenüberleben korrelierende Faktoren. Nachdem LN5 als prognostisch relevanter Faktor herausgearbeitet werden konnte, wurde dieser in einem Score, dem MBR-Score (morphology-based risk score), eingeschlossen, welcher insgesamt 5 Einzelfaktoren (Tumor budding, Invasionstyp nach Jass, T-Stadium, Vorhandensein von Gefäßinvasion, LN5) und der Abschätzung des weiteren klinischen Verlaufs im Stadium UICC I und UICC II dient. Jeder dieser Faktoren wurde durch Autoren in vorausgehenden Arbeiten als prognostisch signifikante Marker herausgearbeitet. Alle Faktoren sind rein morphologisch fassbare Korrelate verschiedener tumorbiologischer Mechanismen, die eine weitere Tumorprogression befördern. Bei Vorhandensein eines jeden einzelnen dieser Punkte wurde ein Punkt vergeben. Basierend hierauf wurde ein dreiteiliges Score-System entwickelt. Für jeden einzelnen der o.g. Aspekte wurde ein Punkt vergeben und eine Einteilung der Patienten in entsprechende Gruppen vorgenommen. 0 Punkte entsprechen einer low-risk-, 1-2 Punkte einer intermediate-risk- und 3-6 Punkte einer high-risk-Situation. Eine multivariable Auswertung belegte die entsprechend des MBR erreichte Eingruppierung in eine low-risk- bzw. high-risk-Gruppe als unabhängig prognostisch und der Einteilung entsprechend der NCCN-Empfehlung bzw. der Bestimmung der MSI als überlegen. 18% der UICC-II-Fälle wurden der high-risk-Gruppe zugeordnet, was einer gegenüber den NCCN-Kriterien kleineren, aber dem tatsächlichen Verlauf besser entsprechenden Einschätzung entspricht. Diese Patienten könnten von einer adjuvant durchgeführten Chemotherapie profitieren. Die Lymphknotengröße ist prognostisch relevant in nodal-negativen Kolonkarzinomfällen. Sehr wahrscheinlich handelt es sich um einen Surrogatmarker der Immunantwort und stellt die eigentliche Ursache der verschiedenen Anzahl gefundener Lymphknoten dar. Es ist daher eine zusätzliche, alternative Hypothese gegenüber dem Will-Rogers-Phänomen (Stage migration effect). Darüber hinaus bietet der Einschluss dieses Faktors in den MBR-Score eine Verbesserung der prognostischen Aussagekraft. Der MBR-Score konnte als ein aussagekräftiges Instrument zur Abschätzung des weiteren klinischen Verlaufs in Kolonkarzinomfällen aufgezeigt werden und ist womöglich der Risikoabschätzung gemäß der Vorgehensweise der NCCN überlegen.

Abstract

Colon cancer is the third most common cancer in Germany and a leading cause of cancer related death. Lymph node (LN) staging is still of crucial importance for the prognosis estimation and the therapy stratification. The occurrence of LN metastases is a meaningful adverse prognostic factor. However, the number of investigated lymph nodes has been shown to be of prognostic significance. A stage migration effect is also known as Will-Rogers-Phenomenon caused by missed LN metastases due to insufficient LN harvest is accepted as a reason for that. Recently, several authors doubted that this explanation is correct in a relevant number of cases. LN size could be shown to be related to both LN count and prognosis. The influence of LN hypoplasia on outcome was investigated in the retrospective study including 115 cases of stage I and II colon cancers. The detection of less than two LN with diameters > 5 mm (LN5vl) was defined as LN hypoplasia, two and more LN5 were defined as LN5l/h (low/high). Patients grouped LN5vl (N=34) had a significant worse outcome than those patients in LN5l/h (N=81). Multivariate analysis showed T-stage and LN5vl as independently prognostic. Consequently, patients with a low LN5 count may regarded at possibly high-risk situation. After showing LN5 as prognostically relevant, this factor has been included in a score. The morphology-based risk score (MBR score) includes the factors tumor budding, Invasion type according to Jass, T-stage, and vascular invasion to predict the clinical course in stage I/II colon cancers. Each of these factors has been shown to be prognostically significant in previously published studies of different authors. These factors are sole morphological correlates of different biological mechanisms enhancing tumor progression. For the presence of each adverse factor of this morphology-based risk (MBR) score, one point is given. A three-tailed scoring system was developed. Scoring stratification was 0 point for low-risk, 1-2 points for intermediate-risk and 3-6 points for high-risk cases. The multivariate analysis revealed the MBR score as being independently prognostic. Moreover, it was superior to the NCCN recommendations and MSI evaluation. 18% of the as UICC II carcinomas were classified as high-risk, which is a much smaller number than achieved by use of NCCN criteria and fits better to the clinical course in the group of cases. Patients identified this way may profit from adjuvant chemotherapy. LN size is prognostic in node-negative cancer. It is very likely a surrogate marker of immune response and the true explanation for the prognostic effect of lymph node count. It is, therefore, an alternative thesis to the stage migration theory (Will-Rogers-phenomenon) in this context. Moreover, the inclusion of this new prognostic factor into the MBR score heightens its prognostic value. The MBR score could be shown as a promising tool to predict the clinical course in colon cancer and potentially superior to the established risk stratification according to the NCCN.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Kolonkarzinom Lymphknotengröße Hypoplasie Stadienmigration Prognose Risikoeinschätzung
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 21. Juni 2018
• 1. Bericht­erstatter:in: Märkl, Bruno