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Die Bedeutung der STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 im neonatalen Tiermodell der obstruktiven Uropathie
Die Bedeutung der STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 im neonatalen Tiermodell der obstruktiven Uropathie
Angeborene obstruktive Uropathien lösen eine ausgeprägte zytokinvermittelte Entzündungsreaktion in der Niere aus. Pro-inflammatorische Signalwege sind wesentlich an der Aufrechterhaltung dieser Entzündung im Sinne eines Circulus vitiosus beteiligt. Dies führt zu tubulärer Apoptose, tubulärer Atrophie und interstitieller Fibrose. Unter anderem ist daran der „Signal Transducer and Activator of Transkription“ (STAT3) als pro-inflamma-torischer und pro-fibrotischer Transkriptionsfaktor beteiligt. Deshalb untersuchte die vorliegende Arbeit die Bedeutung einer STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 im neonatalen Mausmodell der obstruktiven Uropathie. Der Effekt von Tyrphostin AG 490 wurde an neonatalen Wildtyp-Mäusen (C57BL/6) studiert, bei denen am 2. Lebenstag eine unilaterale Ureterligatur (UUO) bzw. eine Schein-operation durchgeführt wurde. Die neugeborenen Mäuse erhielten ab dem 2. Lebenstag täglich eine subkutane Injektion mit dem JAK2/STAT3-Inhibitor Tyrphostin AG 490, ent-sprechend erhielt die Kontrollgruppe die Vehikellösung. Am 3., 7., bzw. 14. Lebenstag wurden die Nieren entnommen und immunhistochemisch auf Leukozyteninfiltation, Apoptose, Proliferation, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose untersucht. Die STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 führte zu einer signifikanten Reduktion der Makrophagen- und T Lymphozyteninfiltration. Tyrphostin AG 490 reduzierte auch signi-fikant die Apoptose tubulärer, interstitieller und glomerulärer Zellen in der obstruierten Niere. Die STAT3-Blockade bewirkte außerdem einen signifikanten Anstieg der Proliferation tubulärer Zellen nach Ureterligatur. Bezüglich der interstitiellen Fibrose reduzierte Tyrphostin AG 490 die Anzahl aktivierter Myofibroblasten und die Ablagerung extrazellulärer Matrix. Da die interstitielle Fibrose ein wesentlicher Parameter fortgeschrittener Nierener-krankungen ist und negativ mit der Nierenfunktion korreliert, ist ihre Reduktion durch Tyrphostin AG 490 ein vielversprechendes Ergebnis für die Therapie obstruktiver Uropathien. Zusammenfassend unterbrach die STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 erfolgreich den Circulus vitiosus der tubulointerstitiellen Inflammation und renalen Fibrose im neonatalen Mausmodell der obstruktiven Uropathie. Der STAT3 Inhibitor Tyrphostin AG 490 könnte aufgrund seiner nephroprotektiven Wirkung ein neuer therapeutischer Baustein in der Behandlung angeborener obstruktiver Uropathien werden.
Niere, obstruktive Uropathie, STAT3, Tyrphostin AG 490, unilaterale Ureterligatur
Schieber, Alexandra
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Schieber, Alexandra (2018): Die Bedeutung der STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 im neonatalen Tiermodell der obstruktiven Uropathie. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Angeborene obstruktive Uropathien lösen eine ausgeprägte zytokinvermittelte Entzündungsreaktion in der Niere aus. Pro-inflammatorische Signalwege sind wesentlich an der Aufrechterhaltung dieser Entzündung im Sinne eines Circulus vitiosus beteiligt. Dies führt zu tubulärer Apoptose, tubulärer Atrophie und interstitieller Fibrose. Unter anderem ist daran der „Signal Transducer and Activator of Transkription“ (STAT3) als pro-inflamma-torischer und pro-fibrotischer Transkriptionsfaktor beteiligt. Deshalb untersuchte die vorliegende Arbeit die Bedeutung einer STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 im neonatalen Mausmodell der obstruktiven Uropathie. Der Effekt von Tyrphostin AG 490 wurde an neonatalen Wildtyp-Mäusen (C57BL/6) studiert, bei denen am 2. Lebenstag eine unilaterale Ureterligatur (UUO) bzw. eine Schein-operation durchgeführt wurde. Die neugeborenen Mäuse erhielten ab dem 2. Lebenstag täglich eine subkutane Injektion mit dem JAK2/STAT3-Inhibitor Tyrphostin AG 490, ent-sprechend erhielt die Kontrollgruppe die Vehikellösung. Am 3., 7., bzw. 14. Lebenstag wurden die Nieren entnommen und immunhistochemisch auf Leukozyteninfiltation, Apoptose, Proliferation, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose untersucht. Die STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 führte zu einer signifikanten Reduktion der Makrophagen- und T Lymphozyteninfiltration. Tyrphostin AG 490 reduzierte auch signi-fikant die Apoptose tubulärer, interstitieller und glomerulärer Zellen in der obstruierten Niere. Die STAT3-Blockade bewirkte außerdem einen signifikanten Anstieg der Proliferation tubulärer Zellen nach Ureterligatur. Bezüglich der interstitiellen Fibrose reduzierte Tyrphostin AG 490 die Anzahl aktivierter Myofibroblasten und die Ablagerung extrazellulärer Matrix. Da die interstitielle Fibrose ein wesentlicher Parameter fortgeschrittener Nierener-krankungen ist und negativ mit der Nierenfunktion korreliert, ist ihre Reduktion durch Tyrphostin AG 490 ein vielversprechendes Ergebnis für die Therapie obstruktiver Uropathien. Zusammenfassend unterbrach die STAT3-Blockade durch Tyrphostin AG 490 erfolgreich den Circulus vitiosus der tubulointerstitiellen Inflammation und renalen Fibrose im neonatalen Mausmodell der obstruktiven Uropathie. Der STAT3 Inhibitor Tyrphostin AG 490 könnte aufgrund seiner nephroprotektiven Wirkung ein neuer therapeutischer Baustein in der Behandlung angeborener obstruktiver Uropathien werden.