Logo Logo
Help
Contact
Switch language to German
Expression von Steroidrezeptoren und anderen Hormonrezeptoren in Ovarialkarzinomen. umfassende Korrelationsanalyse zu klinischen Parametern
Expression von Steroidrezeptoren und anderen Hormonrezeptoren in Ovarialkarzinomen. umfassende Korrelationsanalyse zu klinischen Parametern
Das Ovarialkarzinom stellte mit 7.250 Neuerkrankungen im Jahr 2014 die achthäufigste Krebsneuerkrankung bei Frauen in Deutschland dar. Es ist somit der dritthäufigste maligne gynäkologische Tumor, der mit einer hohen Letalität verbunden ist. Dies ist auf den Mangel an geeigneten Screening-Verfahren und Frühsymptomen zurückzuführen, der dazu führt, dass die Erkrankung meistens erst in einem späten Stadium diagnostiziert wird. Hinzu kommt, dass sich die Therapieoptionen in den letzten Jahrzehnten nur geringgradig verbessert haben und alle Patientinnen weitgehend gleich operativ und chemotherapeutisch behandelt werden. Einen Meilenstein in der Entwicklung einer wirkungsvollen, zielgerichteten Therapie, wie sie zum Beispiel in Form einer endokrinen Therapie beim Mammakarzinom angewandt wird, stellt die Zulassung der PARP-Inhibitoren, beginnend mit Olaparib im Dezember 2014 für Patientinnen mit einem rezidivierten, platin-sensitiven, high-grade serösen, BRCA-mutierten Ovarialkarzinom, dar. Mit Niraparib wurde 2017 der erste orale PARP-Inhibitor, der unabhängig vom BRCA-Status der Patientin in der Erhaltungstherapie von Rezidiven platinsensitiver, gering differenzierter, seröser Ovarialkarzinome eingesetzt werden kann, zugelassen. Hierdurch wurde ein PARP-Inhibitor einer größeren Patientengruppe zugänglich gemacht. Weitere Vertreter der Gruppe sind Gegenstand aktueller klinischer Studien oder befinden sich im Zulassungsprozess, wie beispielsweise Rucaparib. Für viele Patientinnen gibt es jedoch weiterhin noch keine Optionen einer zielgerichteten, personalisierten Therapie. Daher war es das Ziel der vorliegenden Dissertation eine Gruppe von Rezeptoren auf ihre Expression hin zu untersuchen, die gewonnenen Daten mit klinischen Parametern zu korrelieren und Unterschiede, die sowohl für eine Prognoseabschätzung, als auch als mögliche Therapieoptionen dienen könnten, herauszuarbeiten. Bei den ausgewählten Rezeptoren handelte es sich um den Östrogenrezeptor alpha (ERalpha), den Progesteronrezeptor (PR), den G protein-coupled estrogen receptor (GPER), den Follikelstimulierenden-Hormon-Rezeptor (FSHR), den Luteinisierenden-Hormon-Rezeptor (LHR), den Human epidermal growth factor receptor 2 (Her2/neu) und Galektin 7 (Gal-7). Hierfür wurden immunhistochemische Färbungen an Tissue Microarrays, die Gewebestanzen von 305 Ovarialkarzinomen enthielten, durchgeführt. Die Rezeptorexpression wurde mit Hilfe des Immunreaktiven Scores nach Remmele und Stegner sowie des HercepTest Scores quantifiziert und im Anschluss daran mit den klinischen Parametern FIGO-Stadium, Grading und dem Überleben der Patientinnen sowie dem histologischen Subtyp des Tumors korreliert. Außerdem wurde eine Korrelationsanalyse der Rezeptoren untereinander durchgeführt. Die statistische Analyse ergab, dass es einen in der Literatur bereits bekannten hochsignifikanten Zusammenhang (p<0,001) zwischen dem Grading, FIGO-Stadium und histologischen Subtyp auf der einen Seite und dem Überleben der Patientinnen auf der anderen Seite gab. Der prozentuale Anteil der Tumoren, die ERalpha, PR, Her2/neu, GPER, Gal-7, FSHR und LHR exprimierten, lag, bezogen auf alle auswertbaren Gewebestanzen, respektive bei 62,5%, 32,7%, 1,0%, 73,3%, 91,7%, 50,4% und 62,3%. Es gab positive Korrelationen zwischen ERalpha und PR (p<0,001), GPER und Gal-7 (p<0,001), FSHR und LHR (p<0,001), GPER und FSHR (p=0,012) sowie Gal-7 und FSHR (p=0,021). Die Expressionsstärke von ERalpha, Gal-7 und Her2/neu hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. PR war ein positiver, FSHR und LHR hingegen waren negative Prognosefaktoren für die Patientinnen. Die Kaplan-Meier-Kurven der GPER-Expression ließen vermuten, dass GPER-negative und stark GPER-positive Patientinnen ein besseres Überleben hatten als schwach und mäßig GPER-positive Patientinnen. Die Untersuchung des Einflusses verschiedener Rezeptorkombinationen auf das Überleben zeigte, dass GPER-Positivität sowohl in der Gruppe der FSHR-positiven als auch der FSHR- negativen Patientinnen tendenziell ein negativer Prädiktor war. Gleichzeitig war GPER- Positivität ein negativer Prognosefaktor für LHR- und PR-negative Patientinnen. Die Kombination aus GPER und ERalpha hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Zusätzlich konnte bei einer Patientin eine Veränderung der Rezeptorexpression im Rezidiv nach erfolgter Chemotherapie im Vergleich zu ihrem Primärtumor nachgewiesen werden. Vier der sieben Rezeptoren (ERalpha, Gal-7, FSHR, LHR) waren im Rezidiv deutlich herunterreguliert, während der Status von PR und Her2/neu gleich blieb; die Expression von GPER konnte im Rezidiv nicht beurteilt werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung spiegeln die Schwierigkeiten in der Etablierung einer zielgerichteten Therapie für Ovarialkarzinompatientinnen wider, da der Einfluss der hier untersuchten Rezeptoren auf die Prognose der Patientinnen offenbar von vielen modulierenden Faktoren abhängig zu sein scheint. Des Weiteren kann sich die Rezeptorexpression durch eine Chemotherapie verändern, wodurch die schlechten Ansprechraten auf zielgerichtete Therapien bei progredienten oder rezidivierten Patientinnen nach einer Chemotherapie in klinischen Studien teilweise erklärt werden könnten. In den nächsten Jahren wäre es wünschenswert, wenn der Fokus auf der Identifizierung von Patientinnen läge, die von einer Rezeptor-basierten Therapie profitieren könnten. Dabei sollte in weiteren Studien mit möglichst großen Kollektiven untersucht werden, welche Faktoren das unterschiedliche Ansprechen der Patientinnen auf zielgerichtete Therapien wie zum Beispiel die Progesteron-basierte Therapie mit Methoxyprogesteronacetat oder Tamoxifen bewirken. Ebenso ist von Interesse, welchen Einfluss die Expression von ERbeta,dem zweiten klassischen nukleären Östrogenrezeptor, auf das Überleben der Patientinnen hat. Die Expression von ERbeta wird im Gegensatz zu der von ERalpha nicht standardmäßig in der Diagnostik von gynäkologischen Tumoren bestimmt, obwohl der Verlust des ERbeta als ein wichtiger Schritt in der malignen Transformation zum Ovarialkarzinom angesehen wird. Folglich könnte ERbeta im Rahmen von zielgerichteten Therapien von großem Nutzen sein, diesbezügliche Untersuchungen konzentrierten sich bisher jedoch auf ERalpha. Problematisch war und ist bislang, dass fast alle Untersuchungen zielgerichteter Therapien an rezidivierten, chemotherapierefraktären Tumoren stattfanden und aufgrund der schlechten Datenlage auf diese Therapien erst in späten Erkrankungsphasen zurückgegriffen wird. Wie die vorliegende Arbeit exemplarisch demonstrierte, fand jedoch im Verlauf der Chemotherapie teils eine Herunterregulierung der Rezeptorexpression statt. Studien, die die Wirksamkeit neuer, zielgerichteter Therapien begleitend oder alternativ zur standardisierten Therapie bereits an Primärkarzinomen untersuchen, erscheinen daher erstrebenswert.
Ovarialkarzinom, Steroidrezeptoren, Hormonrezeptoren, Galektin-7, Her2/neu
Breidenbach, Maike
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Breidenbach, Maike (2018): Expression von Steroidrezeptoren und anderen Hormonrezeptoren in Ovarialkarzinomen: umfassende Korrelationsanalyse zu klinischen Parametern. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
[img]
Preview
PDF
Breidenbach_Maike.pdf

3MB

Abstract

Das Ovarialkarzinom stellte mit 7.250 Neuerkrankungen im Jahr 2014 die achthäufigste Krebsneuerkrankung bei Frauen in Deutschland dar. Es ist somit der dritthäufigste maligne gynäkologische Tumor, der mit einer hohen Letalität verbunden ist. Dies ist auf den Mangel an geeigneten Screening-Verfahren und Frühsymptomen zurückzuführen, der dazu führt, dass die Erkrankung meistens erst in einem späten Stadium diagnostiziert wird. Hinzu kommt, dass sich die Therapieoptionen in den letzten Jahrzehnten nur geringgradig verbessert haben und alle Patientinnen weitgehend gleich operativ und chemotherapeutisch behandelt werden. Einen Meilenstein in der Entwicklung einer wirkungsvollen, zielgerichteten Therapie, wie sie zum Beispiel in Form einer endokrinen Therapie beim Mammakarzinom angewandt wird, stellt die Zulassung der PARP-Inhibitoren, beginnend mit Olaparib im Dezember 2014 für Patientinnen mit einem rezidivierten, platin-sensitiven, high-grade serösen, BRCA-mutierten Ovarialkarzinom, dar. Mit Niraparib wurde 2017 der erste orale PARP-Inhibitor, der unabhängig vom BRCA-Status der Patientin in der Erhaltungstherapie von Rezidiven platinsensitiver, gering differenzierter, seröser Ovarialkarzinome eingesetzt werden kann, zugelassen. Hierdurch wurde ein PARP-Inhibitor einer größeren Patientengruppe zugänglich gemacht. Weitere Vertreter der Gruppe sind Gegenstand aktueller klinischer Studien oder befinden sich im Zulassungsprozess, wie beispielsweise Rucaparib. Für viele Patientinnen gibt es jedoch weiterhin noch keine Optionen einer zielgerichteten, personalisierten Therapie. Daher war es das Ziel der vorliegenden Dissertation eine Gruppe von Rezeptoren auf ihre Expression hin zu untersuchen, die gewonnenen Daten mit klinischen Parametern zu korrelieren und Unterschiede, die sowohl für eine Prognoseabschätzung, als auch als mögliche Therapieoptionen dienen könnten, herauszuarbeiten. Bei den ausgewählten Rezeptoren handelte es sich um den Östrogenrezeptor alpha (ERalpha), den Progesteronrezeptor (PR), den G protein-coupled estrogen receptor (GPER), den Follikelstimulierenden-Hormon-Rezeptor (FSHR), den Luteinisierenden-Hormon-Rezeptor (LHR), den Human epidermal growth factor receptor 2 (Her2/neu) und Galektin 7 (Gal-7). Hierfür wurden immunhistochemische Färbungen an Tissue Microarrays, die Gewebestanzen von 305 Ovarialkarzinomen enthielten, durchgeführt. Die Rezeptorexpression wurde mit Hilfe des Immunreaktiven Scores nach Remmele und Stegner sowie des HercepTest Scores quantifiziert und im Anschluss daran mit den klinischen Parametern FIGO-Stadium, Grading und dem Überleben der Patientinnen sowie dem histologischen Subtyp des Tumors korreliert. Außerdem wurde eine Korrelationsanalyse der Rezeptoren untereinander durchgeführt. Die statistische Analyse ergab, dass es einen in der Literatur bereits bekannten hochsignifikanten Zusammenhang (p<0,001) zwischen dem Grading, FIGO-Stadium und histologischen Subtyp auf der einen Seite und dem Überleben der Patientinnen auf der anderen Seite gab. Der prozentuale Anteil der Tumoren, die ERalpha, PR, Her2/neu, GPER, Gal-7, FSHR und LHR exprimierten, lag, bezogen auf alle auswertbaren Gewebestanzen, respektive bei 62,5%, 32,7%, 1,0%, 73,3%, 91,7%, 50,4% und 62,3%. Es gab positive Korrelationen zwischen ERalpha und PR (p<0,001), GPER und Gal-7 (p<0,001), FSHR und LHR (p<0,001), GPER und FSHR (p=0,012) sowie Gal-7 und FSHR (p=0,021). Die Expressionsstärke von ERalpha, Gal-7 und Her2/neu hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. PR war ein positiver, FSHR und LHR hingegen waren negative Prognosefaktoren für die Patientinnen. Die Kaplan-Meier-Kurven der GPER-Expression ließen vermuten, dass GPER-negative und stark GPER-positive Patientinnen ein besseres Überleben hatten als schwach und mäßig GPER-positive Patientinnen. Die Untersuchung des Einflusses verschiedener Rezeptorkombinationen auf das Überleben zeigte, dass GPER-Positivität sowohl in der Gruppe der FSHR-positiven als auch der FSHR- negativen Patientinnen tendenziell ein negativer Prädiktor war. Gleichzeitig war GPER- Positivität ein negativer Prognosefaktor für LHR- und PR-negative Patientinnen. Die Kombination aus GPER und ERalpha hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Zusätzlich konnte bei einer Patientin eine Veränderung der Rezeptorexpression im Rezidiv nach erfolgter Chemotherapie im Vergleich zu ihrem Primärtumor nachgewiesen werden. Vier der sieben Rezeptoren (ERalpha, Gal-7, FSHR, LHR) waren im Rezidiv deutlich herunterreguliert, während der Status von PR und Her2/neu gleich blieb; die Expression von GPER konnte im Rezidiv nicht beurteilt werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung spiegeln die Schwierigkeiten in der Etablierung einer zielgerichteten Therapie für Ovarialkarzinompatientinnen wider, da der Einfluss der hier untersuchten Rezeptoren auf die Prognose der Patientinnen offenbar von vielen modulierenden Faktoren abhängig zu sein scheint. Des Weiteren kann sich die Rezeptorexpression durch eine Chemotherapie verändern, wodurch die schlechten Ansprechraten auf zielgerichtete Therapien bei progredienten oder rezidivierten Patientinnen nach einer Chemotherapie in klinischen Studien teilweise erklärt werden könnten. In den nächsten Jahren wäre es wünschenswert, wenn der Fokus auf der Identifizierung von Patientinnen läge, die von einer Rezeptor-basierten Therapie profitieren könnten. Dabei sollte in weiteren Studien mit möglichst großen Kollektiven untersucht werden, welche Faktoren das unterschiedliche Ansprechen der Patientinnen auf zielgerichtete Therapien wie zum Beispiel die Progesteron-basierte Therapie mit Methoxyprogesteronacetat oder Tamoxifen bewirken. Ebenso ist von Interesse, welchen Einfluss die Expression von ERbeta,dem zweiten klassischen nukleären Östrogenrezeptor, auf das Überleben der Patientinnen hat. Die Expression von ERbeta wird im Gegensatz zu der von ERalpha nicht standardmäßig in der Diagnostik von gynäkologischen Tumoren bestimmt, obwohl der Verlust des ERbeta als ein wichtiger Schritt in der malignen Transformation zum Ovarialkarzinom angesehen wird. Folglich könnte ERbeta im Rahmen von zielgerichteten Therapien von großem Nutzen sein, diesbezügliche Untersuchungen konzentrierten sich bisher jedoch auf ERalpha. Problematisch war und ist bislang, dass fast alle Untersuchungen zielgerichteter Therapien an rezidivierten, chemotherapierefraktären Tumoren stattfanden und aufgrund der schlechten Datenlage auf diese Therapien erst in späten Erkrankungsphasen zurückgegriffen wird. Wie die vorliegende Arbeit exemplarisch demonstrierte, fand jedoch im Verlauf der Chemotherapie teils eine Herunterregulierung der Rezeptorexpression statt. Studien, die die Wirksamkeit neuer, zielgerichteter Therapien begleitend oder alternativ zur standardisierten Therapie bereits an Primärkarzinomen untersuchen, erscheinen daher erstrebenswert.