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Überprüfung der Theorie der dualen Tumorgenese bei serösen Ovarialkarzinomen. immunhistochemische und molekularpathologische Untersuchungen am Subtyp des High Grade serösen Ovarialkarzinoms
Überprüfung der Theorie der dualen Tumorgenese bei serösen Ovarialkarzinomen. immunhistochemische und molekularpathologische Untersuchungen am Subtyp des High Grade serösen Ovarialkarzinoms
Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste gynäkologische Malignom in Deutschland nach dem Endometrium- und dem Zervixkarzinom. Es zählt trotz jahrzehntelanger Forschungsarbeit noch heute zu den tödlichsten Krebsarten überhaupt. Das Überleben hat sich in den letzten 40 Jahren kaum verbessert. Für alle Ovarialkarzinome wird grundsätzlich dieselbe Chemotherapie angeboten, die die Prognose jedoch bislang nicht eindeutig verbessern konnte. Entscheidend für die Prognose bleibt die primäre Operation. Um eine effektivere Therapie entwickeln zu können, müssen die molekulargenetischen Grundlagen besser verstanden werden. Ein erster Schritt hierzu ist in der Zwischenzeit die gültige duale Entstehungstheorie des serösen Karzinoms. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Theorie der dualen Tumorgenese des serösen epithelialen Ovarialkarzinoms zu überprüfen. Diese Theorie besagt, dass das seröse Typ-I-Karzinom (LGSC) schrittweise über eine Adenom-Borderline-Karzinom-Sequenz entsteht und durch KRAS und BRAF- Mutationen gekennzeichnet ist. Das seröse Typ-II-Karzinom (High Grade) dagegen entsteht de-novo und es finden sich typischerweise TP53- und TP16-Mutationen. Zur Überprüfung wurden Gewebeproben von 185 Patientinnen mit HGSC und LGSC auf Mutationen untersucht. Die 152 HGSC wurden immunhistochemisch auf TP53 und TP16 untersucht, KRAS und BRAF mittels Pyrosequenzierung. Anschließend wurden die Ergebnisse mit der Untersuchung von 33 LGSC aus demselben Kollektiv verglichen, die von Hartmann et al untersucht worden waren. Von den 152 HGSC trugen insgesamt 85% eine p53-Mutation, in 15% der Fälle fand sich keine Mutation. Bei der Untersuchung der p16-Mutation fand sich in 57% der Fälle eine Mutation, 43% wiesen keine Mutation auf. In 6 Fällen konnte eine KRAS-Mutation nachgewiesen werden. In einem Fall fand sich eine BRAF-Mutation. Bei der Untersuchung der 33 LGSC durch Hartmann et al. fand sich in 15% der Fälle eine p53-Mutation. In 18% fand sich eine KRAS-Mutation und in 3% eine BRAF-Mutation. Die p53-Mutation ist ohne Frage ein sehr wichtiges Ereignis in der Frühphase der meisten HGSC. 15% der HGSC entwickelten sich jedoch ohne eine p53-Mutation. Zudem wiesen 43% keine p16- Mutation auf. Sie müssen anderen Mutationswegen folgen. In 4,6% fand sich eine KRAS- oder BRAF-Mutation, alle bis auf ein Fall hatten zusätzlich eine p53-Mutation erworben. Dies lässt die Vermutung zu, dass sie eine Progression von LGSC zu HGSC durchlaufen haben. In 5 HGSC fand sich keine der 4 untersuchten Gene. Diese Fälle müssen daher gänzlich anderen, noch unbekannten Entstehungswegen folgen, die unabhängig von der Theorie der dualen Tumorgenese sind. Bei den LGSC zeigten sich ebenfalls sehr deutliche Abweichungen von der dualen Genesetheorie. Da nur 18% eine KRAS/BRAF-Mutation zeigten, wird infrage gestellt, ob diese Mutation für die Entwicklung von LGSC aus Einschlusszysten und Borderline-Tumoren obligat ist. Zudem trugen 15% der LGSC eine p53-Mutation. Diese Fälle trugen also die typische HGSC-Mutation, ohne jedoch die histologischen High grade – Kriterien zu erfüllen. 64% der LGSC zeigten weder eine KRAS/BRAF- noch eine p53-Mutation. Auch diese Fälle scheinen wie einige Fälle der HGSC durch weitere Mutationen außerhalb der Theorie der dualen Tumorgenese entstanden zu sein. Der Nachweis verschiedener weiterer Genmutationen in serösen Ovarialkarzinomen wie etwa Mdm2, PIK3CA, NOTCH3, NF1 und anderer mehr zeigt, dass die Entstehung des serösen Ovarialkarzinoms wesentlich komplexer ist, als es die duale Theorie abbilden kann. Ein Teil der Karzinome weist zudem Keimbahnmutationen in BRCA1/2 oder in Rad51c auf und tritt familiär gehäuft auf. Abschließend lässt sich sagen, dass die Theorie der dualen kein vollständiges Modell darstellt, sondern vielmehr um weitere Wege der Tumorentstehung ergänzt werden muss, um zielgerichtete Therapien zu ermöglichen. Ein erstes Beispiel hierfür ist der im Jahr 2014 zugelassene PARP-Inhibitor Olaparib, der in einer Phase-II-Studie das progressionsfreie Überleben von Platin-sensiblen, BRCA-positiven HGSC-Rezidiven signifikant verlängern konnte. Durch komplexe molekulargenetische Untersuchungen könnte für jedes Karzinom in Zukunft ein individuelles Mutationsprofil erstellt werden. So könnte sich beispielsweise feststellen lassen, ob eine Dysfunktion in der homologen Rekombination (HRD- Phänotyp) vorliegt, die mit Mutationen in BRCA1/2, Rad51c oder PALB2 verbunden ist und damit eine Aussage über den Therapieerfolg mit Olaparib erlaubt (Cunningham et al., 2014). Diese Überlegungen machen deutlich, wie wichtig in Zukunft die immer genauere Erforschung der molekularen Entstehungsmechanismen für die Diagnostik und Therapie der Ovarialkarzinome sein wird.
Not available
Rieger, Felix
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Rieger, Felix (2018): Überprüfung der Theorie der dualen Tumorgenese bei serösen Ovarialkarzinomen: immunhistochemische und molekularpathologische Untersuchungen am Subtyp des High Grade serösen Ovarialkarzinoms. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste gynäkologische Malignom in Deutschland nach dem Endometrium- und dem Zervixkarzinom. Es zählt trotz jahrzehntelanger Forschungsarbeit noch heute zu den tödlichsten Krebsarten überhaupt. Das Überleben hat sich in den letzten 40 Jahren kaum verbessert. Für alle Ovarialkarzinome wird grundsätzlich dieselbe Chemotherapie angeboten, die die Prognose jedoch bislang nicht eindeutig verbessern konnte. Entscheidend für die Prognose bleibt die primäre Operation. Um eine effektivere Therapie entwickeln zu können, müssen die molekulargenetischen Grundlagen besser verstanden werden. Ein erster Schritt hierzu ist in der Zwischenzeit die gültige duale Entstehungstheorie des serösen Karzinoms. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Theorie der dualen Tumorgenese des serösen epithelialen Ovarialkarzinoms zu überprüfen. Diese Theorie besagt, dass das seröse Typ-I-Karzinom (LGSC) schrittweise über eine Adenom-Borderline-Karzinom-Sequenz entsteht und durch KRAS und BRAF- Mutationen gekennzeichnet ist. Das seröse Typ-II-Karzinom (High Grade) dagegen entsteht de-novo und es finden sich typischerweise TP53- und TP16-Mutationen. Zur Überprüfung wurden Gewebeproben von 185 Patientinnen mit HGSC und LGSC auf Mutationen untersucht. Die 152 HGSC wurden immunhistochemisch auf TP53 und TP16 untersucht, KRAS und BRAF mittels Pyrosequenzierung. Anschließend wurden die Ergebnisse mit der Untersuchung von 33 LGSC aus demselben Kollektiv verglichen, die von Hartmann et al untersucht worden waren. Von den 152 HGSC trugen insgesamt 85% eine p53-Mutation, in 15% der Fälle fand sich keine Mutation. Bei der Untersuchung der p16-Mutation fand sich in 57% der Fälle eine Mutation, 43% wiesen keine Mutation auf. In 6 Fällen konnte eine KRAS-Mutation nachgewiesen werden. In einem Fall fand sich eine BRAF-Mutation. Bei der Untersuchung der 33 LGSC durch Hartmann et al. fand sich in 15% der Fälle eine p53-Mutation. In 18% fand sich eine KRAS-Mutation und in 3% eine BRAF-Mutation. Die p53-Mutation ist ohne Frage ein sehr wichtiges Ereignis in der Frühphase der meisten HGSC. 15% der HGSC entwickelten sich jedoch ohne eine p53-Mutation. Zudem wiesen 43% keine p16- Mutation auf. Sie müssen anderen Mutationswegen folgen. In 4,6% fand sich eine KRAS- oder BRAF-Mutation, alle bis auf ein Fall hatten zusätzlich eine p53-Mutation erworben. Dies lässt die Vermutung zu, dass sie eine Progression von LGSC zu HGSC durchlaufen haben. In 5 HGSC fand sich keine der 4 untersuchten Gene. Diese Fälle müssen daher gänzlich anderen, noch unbekannten Entstehungswegen folgen, die unabhängig von der Theorie der dualen Tumorgenese sind. Bei den LGSC zeigten sich ebenfalls sehr deutliche Abweichungen von der dualen Genesetheorie. Da nur 18% eine KRAS/BRAF-Mutation zeigten, wird infrage gestellt, ob diese Mutation für die Entwicklung von LGSC aus Einschlusszysten und Borderline-Tumoren obligat ist. Zudem trugen 15% der LGSC eine p53-Mutation. Diese Fälle trugen also die typische HGSC-Mutation, ohne jedoch die histologischen High grade – Kriterien zu erfüllen. 64% der LGSC zeigten weder eine KRAS/BRAF- noch eine p53-Mutation. Auch diese Fälle scheinen wie einige Fälle der HGSC durch weitere Mutationen außerhalb der Theorie der dualen Tumorgenese entstanden zu sein. Der Nachweis verschiedener weiterer Genmutationen in serösen Ovarialkarzinomen wie etwa Mdm2, PIK3CA, NOTCH3, NF1 und anderer mehr zeigt, dass die Entstehung des serösen Ovarialkarzinoms wesentlich komplexer ist, als es die duale Theorie abbilden kann. Ein Teil der Karzinome weist zudem Keimbahnmutationen in BRCA1/2 oder in Rad51c auf und tritt familiär gehäuft auf. Abschließend lässt sich sagen, dass die Theorie der dualen kein vollständiges Modell darstellt, sondern vielmehr um weitere Wege der Tumorentstehung ergänzt werden muss, um zielgerichtete Therapien zu ermöglichen. Ein erstes Beispiel hierfür ist der im Jahr 2014 zugelassene PARP-Inhibitor Olaparib, der in einer Phase-II-Studie das progressionsfreie Überleben von Platin-sensiblen, BRCA-positiven HGSC-Rezidiven signifikant verlängern konnte. Durch komplexe molekulargenetische Untersuchungen könnte für jedes Karzinom in Zukunft ein individuelles Mutationsprofil erstellt werden. So könnte sich beispielsweise feststellen lassen, ob eine Dysfunktion in der homologen Rekombination (HRD- Phänotyp) vorliegt, die mit Mutationen in BRCA1/2, Rad51c oder PALB2 verbunden ist und damit eine Aussage über den Therapieerfolg mit Olaparib erlaubt (Cunningham et al., 2014). Diese Überlegungen machen deutlich, wie wichtig in Zukunft die immer genauere Erforschung der molekularen Entstehungsmechanismen für die Diagnostik und Therapie der Ovarialkarzinome sein wird.