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Der Einfluss genetischer Polymorphismen im CREB1-Gen auf kognitive Phänotypen
Der Einfluss genetischer Polymorphismen im CREB1-Gen auf kognitive Phänotypen
Kognitive Fähigkeiten unterliegen sowohl Einflüssen aus der Umwelt als auch genetischen Faktoren. Genetische Variationen innerhalb von Kandidatengenen, sogenannte SNPs (single nucleotide polymorhisms) können Auswirkungen auf die Intelligenz und bestimmte kognitive Fähigkeiten haben. CREB1 (cyclic AMP-responsive element-binding protein 1) kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der zu der Familie der Leucin-Zipper-Proteine gehört. Über eine bZIP-Domäne (basic Leucine Zipper Domain) bildet es ein Homodimer. Die so entstandene Gabelstruktur bindet spezifisch an die DNA-Sequenz CRE (cAMP-Response-Element). Es wird von mehreren Proteinkinasen phosphoryliert und induziert die Transkription von Genen in Abhängigkeit von der cAMP- (cyclic Adenosin-3‘-5‘-Monophosphate) Konzentration. Alternatives Splicing von CREB1 führt zu verschiedenen Isoformen, die funktionell unterschiedliche CREB-verwandte Proteine hervorrufen, die entweder die Genexpression aktivieren oder unterdrücken. Die Bedeutung von CREB1 für die neuronale Plastizität und damit für Lern- und Gedächtnisvorgänge konnte in verschieden Studien gezeigt werden. Der Transkriptionsfaktor gilt als Schlüsselmolekül beim Übergang vom Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis und spielt eine tragende Rolle in der Gedächtniskonsolidierung. Veränderungen im cAMP-PKA-CREB Signalweg treten im Zusammenhang mit Erkrankungen auf, die mit einem Verlust von Gedächtnisleistungen, wie z.B. bei Demenzerkrankungen vom Typ Morbus Alzheimer, einhergehen. Bei mehreren genetischen Erkrankungen, wie z.B. dem Rubinstein-Taybi Syndrom, dem Coffin-Lowry-Syndrom und bei Chorea Huntington, zu deren Leitsymptomen auch die kognitive Beeinträchtigung zählt, findet sich eine veränderte CREB-Aktivität. Ebenfalls konnte in verschiedenen Untersuchungen ein Zusammenhang zwischen CREB1 und psychiatrischen Erkrankungen, die mit neurokognitiven Störungen assoziiert sind, wie z.B. der Schizophrenie festgestellt werden. In der vorliegenden Studie wurden elf Polymorphismen des CREB1-Gens, auf eine mögliche Assoziation mit kognitiven Fähigkeiten hin untersucht. Zu diesem Zweck wurde die genomische DNA eines Studienkollektivs von 1150 deutschstämmigen Probanden genotypisiert und die Allel- und Genotypfrequenzen bestimmt. Die Teilnehmer wiesen ein neuropsychologisch und psychiatrisch unauffälliges Profil auf, das durch ein aufwendiges Testverfahren im Vorfeld sichergestellt wurde. Zusätzlich wurde mit allen Probanden ein allgemeiner Intelligenztest, der HAWIE-R (Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991) durchgeführt. Für fünf der betrachteten SNPs konnten signifikante Assoziationen zu kognitiven Parametern beschrieben werden. So zeigten die Polymorphismen rs2709376 und rs2551922 jeweils signifikante Werte in Bezug auf den Gesamt-IQ, den Verbal-IQ, den Untertest Rechnerisches Denken, der dem Verbalteil zugeordnet ist, und den Untertest Mosaiktest, der dem Handlungsteil zugeordnet ist. Die besseren Leistungen erzielten hierbei Genotyp TT für rs2709376 und Genotyp GG für rs2551922. Ebenfalls signifikante Unterschiede ergaben sich im Untertest Rechnerisches Denken für den Polymorphismus rs2551921, mit einer besseren Leistung der homozygoten Träger des C-Allels, sowie für rs2709392 und rs2464978, mit jeweils besseren Leistungen der homozygoten Träger des A-Allels. Ein Trend zur Assoziation konnte im Verbalteil für rs2551922 (Subtest Gemeinsamkeiten finden) und für rs2551640 und rs2551942 (Subtest Rechnerisches Denken) nachgewiesen werden. Hier schnitten Genotyp GG für rs2551922 und rs2551640 und für Genotyp AA rs2551942 besser ab. Die vorliegende Arbeit unterstützt vorangegangene Forschungsergebnisse, dass CREB1 als Kandidatengen für kognitive Leistungen betrachtet werden kann und verdeutlicht den genetischen Anteil einzelner SNPs an der allgemeinen Intelligenz (g).
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Auerbacher, Marc Ludwig
2018
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Auerbacher, Marc Ludwig (2018): Der Einfluss genetischer Polymorphismen im CREB1-Gen auf kognitive Phänotypen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Kognitive Fähigkeiten unterliegen sowohl Einflüssen aus der Umwelt als auch genetischen Faktoren. Genetische Variationen innerhalb von Kandidatengenen, sogenannte SNPs (single nucleotide polymorhisms) können Auswirkungen auf die Intelligenz und bestimmte kognitive Fähigkeiten haben. CREB1 (cyclic AMP-responsive element-binding protein 1) kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der zu der Familie der Leucin-Zipper-Proteine gehört. Über eine bZIP-Domäne (basic Leucine Zipper Domain) bildet es ein Homodimer. Die so entstandene Gabelstruktur bindet spezifisch an die DNA-Sequenz CRE (cAMP-Response-Element). Es wird von mehreren Proteinkinasen phosphoryliert und induziert die Transkription von Genen in Abhängigkeit von der cAMP- (cyclic Adenosin-3‘-5‘-Monophosphate) Konzentration. Alternatives Splicing von CREB1 führt zu verschiedenen Isoformen, die funktionell unterschiedliche CREB-verwandte Proteine hervorrufen, die entweder die Genexpression aktivieren oder unterdrücken. Die Bedeutung von CREB1 für die neuronale Plastizität und damit für Lern- und Gedächtnisvorgänge konnte in verschieden Studien gezeigt werden. Der Transkriptionsfaktor gilt als Schlüsselmolekül beim Übergang vom Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis und spielt eine tragende Rolle in der Gedächtniskonsolidierung. Veränderungen im cAMP-PKA-CREB Signalweg treten im Zusammenhang mit Erkrankungen auf, die mit einem Verlust von Gedächtnisleistungen, wie z.B. bei Demenzerkrankungen vom Typ Morbus Alzheimer, einhergehen. Bei mehreren genetischen Erkrankungen, wie z.B. dem Rubinstein-Taybi Syndrom, dem Coffin-Lowry-Syndrom und bei Chorea Huntington, zu deren Leitsymptomen auch die kognitive Beeinträchtigung zählt, findet sich eine veränderte CREB-Aktivität. Ebenfalls konnte in verschiedenen Untersuchungen ein Zusammenhang zwischen CREB1 und psychiatrischen Erkrankungen, die mit neurokognitiven Störungen assoziiert sind, wie z.B. der Schizophrenie festgestellt werden. In der vorliegenden Studie wurden elf Polymorphismen des CREB1-Gens, auf eine mögliche Assoziation mit kognitiven Fähigkeiten hin untersucht. Zu diesem Zweck wurde die genomische DNA eines Studienkollektivs von 1150 deutschstämmigen Probanden genotypisiert und die Allel- und Genotypfrequenzen bestimmt. Die Teilnehmer wiesen ein neuropsychologisch und psychiatrisch unauffälliges Profil auf, das durch ein aufwendiges Testverfahren im Vorfeld sichergestellt wurde. Zusätzlich wurde mit allen Probanden ein allgemeiner Intelligenztest, der HAWIE-R (Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene, Revision 1991) durchgeführt. Für fünf der betrachteten SNPs konnten signifikante Assoziationen zu kognitiven Parametern beschrieben werden. So zeigten die Polymorphismen rs2709376 und rs2551922 jeweils signifikante Werte in Bezug auf den Gesamt-IQ, den Verbal-IQ, den Untertest Rechnerisches Denken, der dem Verbalteil zugeordnet ist, und den Untertest Mosaiktest, der dem Handlungsteil zugeordnet ist. Die besseren Leistungen erzielten hierbei Genotyp TT für rs2709376 und Genotyp GG für rs2551922. Ebenfalls signifikante Unterschiede ergaben sich im Untertest Rechnerisches Denken für den Polymorphismus rs2551921, mit einer besseren Leistung der homozygoten Träger des C-Allels, sowie für rs2709392 und rs2464978, mit jeweils besseren Leistungen der homozygoten Träger des A-Allels. Ein Trend zur Assoziation konnte im Verbalteil für rs2551922 (Subtest Gemeinsamkeiten finden) und für rs2551640 und rs2551942 (Subtest Rechnerisches Denken) nachgewiesen werden. Hier schnitten Genotyp GG für rs2551922 und rs2551640 und für Genotyp AA rs2551942 besser ab. Die vorliegende Arbeit unterstützt vorangegangene Forschungsergebnisse, dass CREB1 als Kandidatengen für kognitive Leistungen betrachtet werden kann und verdeutlicht den genetischen Anteil einzelner SNPs an der allgemeinen Intelligenz (g).