Nebenwirkungen und Interaktionen des Xanthinoxidasehemmers Febuxostat

Jordan, Andreas (2017): Nebenwirkungen und Interaktionen des Xanthinoxidasehemmers Febuxostat: Auswertung der wissenschaftlichen Literatur. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Anzeichen für einen positiven Einfluss von Febuxostat auf die Aktivität der Xanthinoxidase in den Gefäßwänden und die Gefäßelastizität lassen eine Zunahme der Bedeutung dieses Medikaments erwarten. Ziel der vorliegenden Arbeit war ein Überblick auf dem aktuellen Stand der Wissenschaft über die unter der Therapie mit Febuxostat auftretenden Nebenwirkungen und Interaktionen. Dazu wurden die Daten aus 48 Originalarbeiten mit 12323 Patienten (siehe Anhang 1), 6 sekundären Analysen (siehe Anhang 2) sowie 14 Kasuistiken mit 15 Patienten (siehe Anhang 3) im Hinblick auf die Fragestellung ausgewertet. Unter den Patienten der Originalarbeiten ist bei 20,1% mindestens eine Nebenwirkung (ohne schwere Nebenwirkungen) und bei 1,2% mindestens eine schwere Nebenwirkung aufgetreten. Bei den betrachteten sekundären Analysen lagen diese Anteile bei 39,7% und 3,8%. Im Vergleich dazu liegt bei Allopurinol die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkung bis zu 1,12-mal höher als bei der Therapie mit Febuxostat. Erhöhte Leberwerte waren der häufigste Grund für einen Abbruch der Febuxostat-Einnahme. Unter den aufgetretenen Nebenwirkungen bei Febuxostat hatten muskuloskeletale Beschwerden, Beschwerden des oberen Respirationstraktes, Leberwertveränderungen, Diarrhoe sowie Kopfschmerzen den größten Anteil. Mit steigender Therapiedauer nimmt der Anteil der Patienten mit mindestens einer schweren Nebenwirkung auf bis zu 3,5% (Therapiedauer über 1 Jahr) zu. Eine stetige Zunahme des Auftretens mindestens einer Nebenwirkung (ohne schwere Nebenwirkungen) mit zunehmender Dauer der Therapie konnte nicht gezeigt werden. Bis zu einer Dosis von 125 mg Febuxostat pro Tag lag der Anteil der Patienten mit mindestens einer Nebenwirkung (ohne schwere Nebenwirkungen) bei 43,5%. Verglichen mit Allopurinol beträgt bei einer Dosis von 80 bzw. 120 mg Febuxostat pro Tag das relative Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen unter Febuxostat 0,9 bzw. 0,93. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kommt es bis zu einer Dosis von 80 mg Febuxostat pro Tag zu keinem Anstieg unerwünschter Ereignisse. Für die Therapie mit Allopurinol muss die tägliche Dosis reduziert werden. Dennoch besteht auch nach Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz ein erhöhtes Risiko für

Abstract

Hypersensitivitätsreaktionen gegenüber Allopurinol. Daher sollte eine harnsäuresenkende Therapie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bevorzugt mit Febuxostat erfolgen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind unter der Therapie mit Febuxostat keine schweren Nebenwirkungen aufgetreten. Bei einer Therapie dieser Patienten mit Allopurinol muss allerdings die erhöhte Gefahr von Hypersensitivitätsreaktionen gegenüber Allopurinol beachtet werden. Daher sollte auch bei diesen Patienten Febuxostat bevorzugt eingesetzt werden. Ein Diabetes mellitus Typ 2 hat weder bei der Therapie mit Febuxostat noch bei Allopurinol negative Auswirkungen auf das Auftreten von Nebenwirkungen. Im Hinblick auf ältere Patienten wird für die Therapie mit Allopurinol die Behandlung mit der niedrigsten therapeutisch vertretbaren Dosis empfohlen. Für die Therapie älterer Patienten mit Febuxostat ist keine pauschale Dosisanpassung gefordert und nötig. Eine bei älteren Patienten oftmals gleichzeitig bestehende eingeschränkte Nierenfunktion spricht dafür, Febuxostat bevorzugt einzusetzen. Patienten, bei denen in der Vorgeschichte eine Unverträglichkeit gegenüber Allopurinol aufgetreten ist, dürfen dieses Medikament nicht mehr erhalten. Eine vorbekannte Allopurinol-Unverträglichkeit erhöht bei der Therapie mit Febuxostat das Risiko von Hautreaktionen um den Faktor 3,6 sowie das Risiko einer Hypersensitivitätsreaktion unter Febuxostat. Von 6 Patienten mit Hautreaktionen bei der Therapie mit Febuxostat waren bei 5 Patienten ähnliche Symptome bereits unter Allopurinol-Therapie aufgetreten. Eine spezielle Form der Hautreaktion stellt das DRESS-Syndrom dar. Bei Febuxostat sind bisher nur 3 Fälle eines DRESS-Syndroms beschrieben. Bei der Therapie mit Allopurinol stellt es eine gefürchtete Komplikation dar und tritt dort mit einer Häufigkeit von bis zu 0,4% auf. Eine gleichzeitig bestehende Niereninsuffizienz erhöht das Risiko unter Allopurinol weiter. Das Auftreten einer Rhabdomyolyse unter der Therapie mit Febuxostat wird im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Colchicin zusammen mit einem Statin bzw. einem Fibrat gesehen. Daher muss bei dieser medikamentösen Konstellation auf Frühsymptome der Rhabdomyolyse geachtet werden. Die Therapie von Febuxostat zusammen mit Azathioprin muss unter engmaschiger Kontrolle erfolgen, da die Gefahr einer Agranulozytose besteht. In der Kombination

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von Allopurinol mit Azathioprin ist die Agranulozytose eine bekannte Komplikation. Daher muss bei Kombination mit Azathioprin die Allopurinol-Dosis auf 25% reduziert und die Therapie engmaschige kontrolliert werden. Bei der Therapie mit Febuxostat sind Leberwertveränderungen eine bekannte Nebenwirkung, sodass beschriebene Fälle einer akuten Lebererkrankung im Zusammenhang mit Febuxostat gesehen werden. Auch bei Allopurinol stellen akute Lebererkrankungen eine bekannte Komplikation dar. Für Allopurinol sind zahlreiche medikamentöse Interaktionen bekannt und beschrieben. Für Febuxostat hat sich im Rahmen dieser Arbeit ein verändertes Nebenwirkungsprofil bei Patienten mit Begleitmedikationen gezeigt. Vorsicht ist bei der Kombination von Febuxostat mit Azathioprin geboten. Eine Kombination von Allopurinol bzw. Febuxostat mit NSAR ist im Hinblick auf Nebenwirkungen unbedenklich, soweit im Einzelfall keine Kontraindikationen gegen NSAR vorliegen. In Kombination mit Hydrochlorothiazid ist bei Febuxostat anders als bei Allopurinol keine Dosisanpassung nötig. Ein vermehrtes Auftreten unerwünschter Ereignisse konnte hier nicht gezeigt werden. Daher ist eine Kombination von Febuxostat mit einem NSAR bzw. einem Thiazid auf Basis der ausgewerteten Publikationen als unbedenklich anzusehen. Bei Allopurinol ist in der Kombination mit Hydrochlorothiazid die Gefahr einer Hypersensitivitätsreaktion erhöht. Bei Kombination mit einem Urikosurikum sind bei Febuxostat keine schweren Nebenwirkungen beschrieben. Im Hinblick auf Nebenwirkungen bringt die Kombination von Febuxostat und einem Urikosurikum insgesamt keinen Vorteil gegenüber einer alleinigen Therapie mit Febuxostat. Die Kombination von Allopurinol mit Urikosurika ist Gegenstand der aktuellen Forschung. Die vorliegende Auswertung der wissenschaftlichen Literatur ergab für Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol ein vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofl. Febuxostat ist daher eine moderne und sichere Alternative zur Therapie mit Allopurinol. Diese Ergebnisse lassen erwarten, dass die Substanz Febuxostat im klinischen Alltag in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen wird.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Febuxostat, Nebenwirkungen, Interaktionen
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 14. Dezember 2017
• 1. Bericht­erstatter:in: Gresser, Ursula