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Rituximab Effektivität in Mantelzelllymphomen: Additive und antagonistische Effekte mit Standardchemotherapeutika und Molekularen Substanzen
Rituximab Effektivität in Mantelzelllymphomen: Additive und antagonistische Effekte mit Standardchemotherapeutika und Molekularen Substanzen
Da das Mantelzelllymphom durch seine schlechte Prognose charakterisiert ist, ist es wichtig die Aktivität von neuen Substanzen zu prüfen, um die zukünftigen Therapieoptionen zu verbessern. In der vorliegenden Arbeit wurde die Interaktion von Rituximab mit einzelnen konventionellen Chemotherapeutika sowie molekularen Substanzen überprüft. Die einzelnen Kombinationen von Rituximab mit Fludarabin, Mitoxantron, sowie mit Bortezomib zeigten additive Effekte bei allen Zelllinien. Dieser Wirkmechanismus ist auf die gesteigerte Apoptose-Induktion zurückzuführen, wenn diese Substanzen mit Rituximab kombiniert werden. Diese Ergebnisse suggerieren, dass Kombinationstherapien auch von Vorteil für die klinische Behandlung von MCL sind. Auch bei der Kombinationstherapie von Rituximab und Everolimus (Rad 001) zeigten sich zum Teil additive und zum Teil antagonistische Effekte. In den Apoptosen-Analysen wurden keine nennenswerten Veränderungen beobachtet. Diese Ergebnisse sind auf Veränderungen im Zellzyklus zurückzuführen. So konnte bei den Zelllinien mit additiven Effekten einen G1-Block im Zellzyklus beobachtet werden. Im Gegensatz dazu kam es bei den Zelllinien mit antagonistischen Effekten zu keinem G1-Block bzw. der von Everolimus (Rad 001) induzierte G1-Block wurde in der Kombinationstherapie mit Rituximab aufgehoben. In der Zusammenschau der o.g. Ergebnisse ist die Empfehlung für die Kombinationstherapie von Rituximab und Everolimus (Rad 001) bei MCL zurückhaltend zu bewerten. Allerdings zeigte sich in der Literatur, dass die Kombinationstherapie von einem anderen mTOR-Inhibitor, Temsirolimus, und Rituximab in Patienten mit rezidivierten und refraktären MCL von Vorteil sein kann. Bei der Kombinationstherapie von Rituximab und Flavopiridol wurden zum Teil additive und zum Teil antagonistische Effekte beobachtet. Bei den additiven Effekten zeigte sich ebenfalls gesteigerte Apoptose-Induktion. Bei den antagonistischen Effekten wurde dagegen keine erhöhte Apoptose beobachtet, aber auch keine nennenswerten Änderungen in den Zellzyklus-Analysen. Um jedoch die Mechanismen des beobachteten Antagonismus in einigen Zelllinien näher zu charakterisieren, sind weitere Untersuchungen benötigt.
MCL, Rituximab
Decheva, Kristina
2017
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Decheva, Kristina (2017): Rituximab Effektivität in Mantelzelllymphomen: Additive und antagonistische Effekte mit Standardchemotherapeutika und Molekularen Substanzen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Da das Mantelzelllymphom durch seine schlechte Prognose charakterisiert ist, ist es wichtig die Aktivität von neuen Substanzen zu prüfen, um die zukünftigen Therapieoptionen zu verbessern. In der vorliegenden Arbeit wurde die Interaktion von Rituximab mit einzelnen konventionellen Chemotherapeutika sowie molekularen Substanzen überprüft. Die einzelnen Kombinationen von Rituximab mit Fludarabin, Mitoxantron, sowie mit Bortezomib zeigten additive Effekte bei allen Zelllinien. Dieser Wirkmechanismus ist auf die gesteigerte Apoptose-Induktion zurückzuführen, wenn diese Substanzen mit Rituximab kombiniert werden. Diese Ergebnisse suggerieren, dass Kombinationstherapien auch von Vorteil für die klinische Behandlung von MCL sind. Auch bei der Kombinationstherapie von Rituximab und Everolimus (Rad 001) zeigten sich zum Teil additive und zum Teil antagonistische Effekte. In den Apoptosen-Analysen wurden keine nennenswerten Veränderungen beobachtet. Diese Ergebnisse sind auf Veränderungen im Zellzyklus zurückzuführen. So konnte bei den Zelllinien mit additiven Effekten einen G1-Block im Zellzyklus beobachtet werden. Im Gegensatz dazu kam es bei den Zelllinien mit antagonistischen Effekten zu keinem G1-Block bzw. der von Everolimus (Rad 001) induzierte G1-Block wurde in der Kombinationstherapie mit Rituximab aufgehoben. In der Zusammenschau der o.g. Ergebnisse ist die Empfehlung für die Kombinationstherapie von Rituximab und Everolimus (Rad 001) bei MCL zurückhaltend zu bewerten. Allerdings zeigte sich in der Literatur, dass die Kombinationstherapie von einem anderen mTOR-Inhibitor, Temsirolimus, und Rituximab in Patienten mit rezidivierten und refraktären MCL von Vorteil sein kann. Bei der Kombinationstherapie von Rituximab und Flavopiridol wurden zum Teil additive und zum Teil antagonistische Effekte beobachtet. Bei den additiven Effekten zeigte sich ebenfalls gesteigerte Apoptose-Induktion. Bei den antagonistischen Effekten wurde dagegen keine erhöhte Apoptose beobachtet, aber auch keine nennenswerten Änderungen in den Zellzyklus-Analysen. Um jedoch die Mechanismen des beobachteten Antagonismus in einigen Zelllinien näher zu charakterisieren, sind weitere Untersuchungen benötigt.