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A histology-based four protein array for postoperative outcome prediction in clear cell renal cell carcinoma
A histology-based four protein array for postoperative outcome prediction in clear cell renal cell carcinoma
Renal cell carcinoma is the 9th and the 14th most common cancer in men and women worldwide, respectively. Clear cell histology is the most common subtype of renal cell carcinoma, which accounts for about 70-75% of all cases. The pathogenesis of renal cell carcinoma is not well clarified and various factors are reported to be associated with kidney cancer. Identifying novel clinical and pathological features associated with the diagnosis, prognosis and targeted therapies of ccRCC patients is an essential task. Interleukin-22 (IL-22) belongs to the IL-10 family of cytokine and is produced by several subsets of lymphocytes. IL-22 plays an important role in sustaining the integrity of several organs and it prevents injury due to invading pathogens and the subsequent inflammatory response. Moreover, IL-22 has been reported to be associated with cancers in several organs. IL-22 mediates its biological effect by binding to the heterodimeric transmembrane complex of IL-22RA1 and IL-10R2. In the present study, the expression pattern of IL-22 and IL-22RA1 and their association with the survival of ccRCC patients from The Cancer Genome Atlas were analyzed. Then 60 tumor samples from non-metastatic ccRCC patients were selected for IL-22, IL-22RA1, IL-22BP, Ki-67, Caspase-3 immunohistochemical staining. Afterwards, staining evaluation was performed, and the patients’ clinicopathologiccal characteristics were analyzed and the correlations between immunohistochemical variables and patients’ outcome were assessed. From the TCGA analysis results, patients without alterations in IL-22 or IL-22RA1 had a significantly good overall survival and disease-free survival compared to patients with alteration in IL-22 or IL-22RA1. Immunohistochemical staining detected IL-22, IL-22RA1, Ki-67, and caspase-3 positive tumor cells, but no IL-22BP positive cell was detected. Statistical analysis showed that IL-22 expression was correlated with Fuhrman grade, primary T stage, relapse and vital status of ccRCC patients. And IL-22RA1 expression was associated with Fuhrman grade, relapse, and vital status of ccRCC patients. Moreover, Kaplan-Meier analysis revealed that ccRCC patients with high expression of IL-22 had a poor overall survival and disease-free survival compared to patients with low expression of IL-22. This was true also for IL-22RA1 and Ki-67. However, ccRCC patients with high expression of caspase-3 only showed a significantly poor disease-free survival, but not overall survival. In addition, multivariable Cox proportional hazards regression model showed that tumor stage, presence of necrosis in tumor, and IL-22RA1 probably are independent predictors for overall survival of ccRCC patients, and Fuhrman grade, tumor stage, presence of venous thrombus and IL-22RA1 are independent predictors of disease-free survival of ccRCC patients. Several conclusions can be drawn: the IL-22-IL-22RA1 axis is correlated with several clinicopathological characteristics such as Fuhrman grade, primary T stage, relapse and vital status of ccRCC patients; ccRCC patients with lower expression level of IL-22, IL-22RA1, Ki-67 tend to have a longer survival time; IL-22RA1 but not IL-22, is an independent predictive factor for prognosis of ccRCC patients., Nierenzellkarzinome (NZKs) zählen weltweit zu den häufigen Krebsformen und sind bei Männern der neunthäufigste, bei Frauen der vierzehnhäufigste bösartige Tumor. Die klarzellige Histologie (kzNZK) ist der häufigste Subtyp und macht circa 70-75% aller Fälle aus. Die Ätiopathogenese des kzNZK ist unvollständig verstanden, gleichwohl verschiedene Risikofaktoren bekannt sind. Die Identifikation neuer klinischer und pathologischer Marker zur Diagnosestellung, Prognoseabschätzung und Therapiestratifizierung ist ein entscheidendes Ziel, um mittelfristig die inbesondere bei höheren Tumorstadien schlechten klinischen Outcomes des kzNZK zu verbessern. Interleukin-22 (IL-22) ist Mitglied der IL-10 Zytokinfamilie und wird von verschiedenen Lymphozytensubsets produziert. IL-22 spielt eine wichtige Rolle für die Homöostase mehrerer Organe und verhindert Gewebeschäden durch Invasion von Pathogenen und die vergesellschaftete Entzündungsreaktion. Allerdings spielt IL-22 auch eine Rolle in der Pathogenese verschiedener Karzinome. Die biologischen Effekte von IL-22 werden hierbei durch Bindung an den heterodimeren Transmembran-Rezeptorkomplex aus IL22RA1 und IL10R2 vermittelt. Die Rolle von IL-22 und seinem Rezeptor bei klarzelligem kzNZK ist bisher unbekannt. In dieser Arbeit wurden daher zunächst die Effekte der IL-22- und IL22RA1- RNA-Expression auf das Gesamt (OS)- und das Tumor-freie (DFS) Überleben von kzNZK-Patienten der The Cancer Genome Atlas (TCGA)– Kohorte untersucht. Anschließend wurden zusätzlich Gewebeproben von 60 Patienten mit nicht metastasiertem kzNZK, die an der LMU behandelt wurden, immunhistochemisch auf die Expression von IL-22, IL-22RA1, IL-22BP, Ki-67 und Caspase-3 untersucht. Diese Ergebnisse wurden, zusammen mit klinisch-pathologischen Daten, ebenfalls mit dem OS und DFS der Patienten verglichen. Die Überexpression von IL-22 und IL22RA1 war in der TCGA-Kohorte mit einem signifikant kürzeren OS und DFS assoziiert. Immunhistochemisch konnten in der LMU-Kohorte jeweils in einem Subset der Patienten IL-22, IL-22RA1, Ki-67, and caspase-3 positive Zellen nachgewiesen werden, während die IL-22BP Färbung in allen Fällen negativ blieb. Statistische Analyzen zeigten, dass die Protein-Expression von IL-22 mit dem Fuhrman-Grad, dem initialen T-Stadium, späterem Rezidiv sowie dem Gesamtüberleben der kzNZK-Patienten korrelierten. Die Protein-Expression von IL22RA1 hingegen korrelierte mit Fuhrman-Grad, späterem Rezidiv sowie dem Gesamtüberleben. Weiterhin zeigte sich in der Kaplan-Meier Analyze ein signifikant kürzeres OS und DFS für Patienten mit Überexpression von IL-22, IL22RA1 und Ki-67, während die Überexpression von Caspase-3 nur mit einem kürzeren DFS assoziiert war. Die IL22RA1 Expression konnte darüber hinaus in einer multivariaten Cox-Regression als unabhängiger Prediktor für OS und DFS identifiziert werden. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit eine Rolle der IL-22/IL22RA1-Achse für die Prognoseabschätzung beim kzNZK und bestätigt zusätzlich den Wert der Ki-67 Färbung in Hinblick auf diese Fragestellung.
Not available
Song, Shangqing
2017
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Song, Shangqing (2017): A histology-based four protein array for postoperative outcome prediction in clear cell renal cell carcinoma. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Renal cell carcinoma is the 9th and the 14th most common cancer in men and women worldwide, respectively. Clear cell histology is the most common subtype of renal cell carcinoma, which accounts for about 70-75% of all cases. The pathogenesis of renal cell carcinoma is not well clarified and various factors are reported to be associated with kidney cancer. Identifying novel clinical and pathological features associated with the diagnosis, prognosis and targeted therapies of ccRCC patients is an essential task. Interleukin-22 (IL-22) belongs to the IL-10 family of cytokine and is produced by several subsets of lymphocytes. IL-22 plays an important role in sustaining the integrity of several organs and it prevents injury due to invading pathogens and the subsequent inflammatory response. Moreover, IL-22 has been reported to be associated with cancers in several organs. IL-22 mediates its biological effect by binding to the heterodimeric transmembrane complex of IL-22RA1 and IL-10R2. In the present study, the expression pattern of IL-22 and IL-22RA1 and their association with the survival of ccRCC patients from The Cancer Genome Atlas were analyzed. Then 60 tumor samples from non-metastatic ccRCC patients were selected for IL-22, IL-22RA1, IL-22BP, Ki-67, Caspase-3 immunohistochemical staining. Afterwards, staining evaluation was performed, and the patients’ clinicopathologiccal characteristics were analyzed and the correlations between immunohistochemical variables and patients’ outcome were assessed. From the TCGA analysis results, patients without alterations in IL-22 or IL-22RA1 had a significantly good overall survival and disease-free survival compared to patients with alteration in IL-22 or IL-22RA1. Immunohistochemical staining detected IL-22, IL-22RA1, Ki-67, and caspase-3 positive tumor cells, but no IL-22BP positive cell was detected. Statistical analysis showed that IL-22 expression was correlated with Fuhrman grade, primary T stage, relapse and vital status of ccRCC patients. And IL-22RA1 expression was associated with Fuhrman grade, relapse, and vital status of ccRCC patients. Moreover, Kaplan-Meier analysis revealed that ccRCC patients with high expression of IL-22 had a poor overall survival and disease-free survival compared to patients with low expression of IL-22. This was true also for IL-22RA1 and Ki-67. However, ccRCC patients with high expression of caspase-3 only showed a significantly poor disease-free survival, but not overall survival. In addition, multivariable Cox proportional hazards regression model showed that tumor stage, presence of necrosis in tumor, and IL-22RA1 probably are independent predictors for overall survival of ccRCC patients, and Fuhrman grade, tumor stage, presence of venous thrombus and IL-22RA1 are independent predictors of disease-free survival of ccRCC patients. Several conclusions can be drawn: the IL-22-IL-22RA1 axis is correlated with several clinicopathological characteristics such as Fuhrman grade, primary T stage, relapse and vital status of ccRCC patients; ccRCC patients with lower expression level of IL-22, IL-22RA1, Ki-67 tend to have a longer survival time; IL-22RA1 but not IL-22, is an independent predictive factor for prognosis of ccRCC patients.

Abstract

Nierenzellkarzinome (NZKs) zählen weltweit zu den häufigen Krebsformen und sind bei Männern der neunthäufigste, bei Frauen der vierzehnhäufigste bösartige Tumor. Die klarzellige Histologie (kzNZK) ist der häufigste Subtyp und macht circa 70-75% aller Fälle aus. Die Ätiopathogenese des kzNZK ist unvollständig verstanden, gleichwohl verschiedene Risikofaktoren bekannt sind. Die Identifikation neuer klinischer und pathologischer Marker zur Diagnosestellung, Prognoseabschätzung und Therapiestratifizierung ist ein entscheidendes Ziel, um mittelfristig die inbesondere bei höheren Tumorstadien schlechten klinischen Outcomes des kzNZK zu verbessern. Interleukin-22 (IL-22) ist Mitglied der IL-10 Zytokinfamilie und wird von verschiedenen Lymphozytensubsets produziert. IL-22 spielt eine wichtige Rolle für die Homöostase mehrerer Organe und verhindert Gewebeschäden durch Invasion von Pathogenen und die vergesellschaftete Entzündungsreaktion. Allerdings spielt IL-22 auch eine Rolle in der Pathogenese verschiedener Karzinome. Die biologischen Effekte von IL-22 werden hierbei durch Bindung an den heterodimeren Transmembran-Rezeptorkomplex aus IL22RA1 und IL10R2 vermittelt. Die Rolle von IL-22 und seinem Rezeptor bei klarzelligem kzNZK ist bisher unbekannt. In dieser Arbeit wurden daher zunächst die Effekte der IL-22- und IL22RA1- RNA-Expression auf das Gesamt (OS)- und das Tumor-freie (DFS) Überleben von kzNZK-Patienten der The Cancer Genome Atlas (TCGA)– Kohorte untersucht. Anschließend wurden zusätzlich Gewebeproben von 60 Patienten mit nicht metastasiertem kzNZK, die an der LMU behandelt wurden, immunhistochemisch auf die Expression von IL-22, IL-22RA1, IL-22BP, Ki-67 und Caspase-3 untersucht. Diese Ergebnisse wurden, zusammen mit klinisch-pathologischen Daten, ebenfalls mit dem OS und DFS der Patienten verglichen. Die Überexpression von IL-22 und IL22RA1 war in der TCGA-Kohorte mit einem signifikant kürzeren OS und DFS assoziiert. Immunhistochemisch konnten in der LMU-Kohorte jeweils in einem Subset der Patienten IL-22, IL-22RA1, Ki-67, and caspase-3 positive Zellen nachgewiesen werden, während die IL-22BP Färbung in allen Fällen negativ blieb. Statistische Analyzen zeigten, dass die Protein-Expression von IL-22 mit dem Fuhrman-Grad, dem initialen T-Stadium, späterem Rezidiv sowie dem Gesamtüberleben der kzNZK-Patienten korrelierten. Die Protein-Expression von IL22RA1 hingegen korrelierte mit Fuhrman-Grad, späterem Rezidiv sowie dem Gesamtüberleben. Weiterhin zeigte sich in der Kaplan-Meier Analyze ein signifikant kürzeres OS und DFS für Patienten mit Überexpression von IL-22, IL22RA1 und Ki-67, während die Überexpression von Caspase-3 nur mit einem kürzeren DFS assoziiert war. Die IL22RA1 Expression konnte darüber hinaus in einer multivariaten Cox-Regression als unabhängiger Prediktor für OS und DFS identifiziert werden. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit eine Rolle der IL-22/IL22RA1-Achse für die Prognoseabschätzung beim kzNZK und bestätigt zusätzlich den Wert der Ki-67 Färbung in Hinblick auf diese Fragestellung.