Prothrombotische Wirkung von Dabigatran während der arteriellen Thrombose

Thienel, Manuela Bernadette (2017): Prothrombotische Wirkung von Dabigatran während der arteriellen Thrombose. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und einer oralen Antikoagulation mit Dabigatran wurde im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ein Anstieg an Myokardinfarkten beobachtet. Bis jetzt ist nicht klar, ob dies dem Zufall geschuldet ist, oder ob Dabigatran eine prothrombotische Wirkung auf die Thrombozyten ausübt. Ziel dieser Studie war, den Einfluss von Dabigatran auf die Plättchenfunktion, deren Adhäsion und Aktivierung zu untersuchen. Hierfür wurde die Thrombozytenfunktion von Patienten mit Vorhofflimmern und Antikoagulation mit Dabigatran oder VKA unter statischen Bedingungen und unter Fluss analysiert. Desweiteren wurde in zwei Modellen der arteriellen Thrombose die Plättchenaggregation und Thrombusstabilität in Dabigatran- oder VKA-behandelten Mäusen und Kontrolltieren untersucht. Um den in vivo ablaufenden Pathomechanismen der arteriellen Thrombose möglichst nahe zu kommen, wurde zusätzlich die Plättchenadhäsion und Thrombusformation auf humanem Plaquematerial analysiert. Unter statischen Bedingungen fanden wir in beiden Gruppen eine ähnliche Thrombozytenaggregation und -reaktivität. Unter arteriellen Flussbedingungen zeigte sich allerdings sowohl auf Kollagen als auch auf humanem Plaquematerial eine signifikant erhöhte Thrombozytenadhäsion und Thrombusformation in der Dabigatrangruppe. In Mäusen, denen Dabigatran gegeben wurde, fanden wir in zwei verschiedenen Modellen der arteriellen Thrombose eine erhöhte Plättchenaggregation und Thrombusstabilität. Die beobachtete verstärkte Thrombusformation war sowohl in vitro als auch in vivo durch Inhibierung der GPIbα-Thrombin Interaktion reversibel. Im Vergleich zu VKA verstärkt Dabigatran also die Plättchenadhäsion und Thrombusformation in Mäusen und auf humanem Plaquematerial, was zu der klinisch beobachteten erhöhten Rate an Herzinfarkten beitragen könnte. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet eine erhöhte Verfügbarkeit von Thrombin, die einhergeht mit einer veränderten Interaktion von Thrombin mit dem GPIbα-Rezeptor der Blutplättchen.

Abstract

In patients with atrial fibrillation, oral anticoagulation with dabigatran in contrast to vitamin K antagonists (VKAs) associates with a numerical increase in acute coronary syndromes. Whether this observation is due to a play of chance or linked to so far undefined prothrombotic actions of dabigatran remains unclear. We therefore addressed whether platelet functionality is altered in dabigatran-treated human blood and mice. Platelet function from patients receiving either dabigatran or VKA was analyzed under static and flow conditions. To evaluate the effect of dabigatran in vivo we analyzed thrombus formation and stability in dabigatran-, VKA- or vehicle-treated mice in two models of arterial thrombosis. To address the relevance to human pathology we further examined platelet adhesion and thrombus formation to human atherosclerotic plaque homogenate under arterial shear. Under static conditions whole blood aggregation and platelet reactivity were similar in both groups. However, under flow conditions platelet adhesion and thrombus formation on collagen and human plaque were significantly increased with dabigatran compared to VKA. In the arterial thrombosis models thrombus formation and stability were enhanced under dabigatran. Ablation of GPIbα in mice and inhibition of GPIbα-thrombin interactions using a GPIbα blocking antibody abolished the prothrombotic effect of dabigatran on thrombus formation in mice and on human atherosclerotic plaque. In summary, dabigatran accelerates and enhances platelet adhesion and thrombus formation in mice and on human atherosclerotic plaque compared to VKA. The underlying mechanism involves the platelet receptor GPIbα and can be reversed by inhibition of GPIbα function. This might contribute to the increase in acute coronary syndromes, observed clinically in patients treated with dabigatran.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Arterielle Thrombose, Dabigatran, Antikoagulation, Thrombozyten
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 27. Juli 2017
• 1. Bericht­erstatter:in: Massberg, Steffen