Gedächtnisleistungen in Assoziation mit Polymorphismen des FOXP2- Gens

Nawrath, Timon Gregor (2017): Gedächtnisleistungen in Assoziation mit Polymorphismen des FOXP2- Gens. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Für kognitive Prozesse und Gedächtnisleistungen wurde ein bedeutender heritabler Anteil postuliert. Als Kandidatengene, die die genetischen Einflüsse vermitteln, kommen neben Genen, die an der Neurotransmission beteiligt sind auch solche in Betracht, die eine wichtige Rolle an der neuronalen Zelldifferenzierung und am Neuritenwachstum spielen. Verschiedene Arbeiten weisen darauf, dass das FOXP2- Gen an der neuralen Entwicklung und am Neuritenwachstum beteiligt ist, was dem morphologischen Korrelat kognitiver Prozesse und der Gedächtnisleistungen entspricht. FOXP2 Haploinsuffizienzen bewirken beim Menschen neben einer Developmental Verbal Dyspraxia auch kognitive Defizite. Heterozygote knock-down Tiermodelle zeigen Schwierigkeiten beim stimmlichen Lernen sowie beim Lernen motorischer Fertigkeiten. Das Gedächtnis bildet dabei die Grundlage des Lernens. Ferner scheint das FOXP2- Gen bei bestehenden neuropsychiatrischen Erkrankungen die Schwere der Symptome zu modulieren. In der voriegenden Arbeit wurden die Einflüsse von 20 Polymorphismen des FOXP2- Gens, rs1005958, rs10228494, rs10262103, rs10266297, rs10269986, rs10486026, rs1058335, rs10953766, rs1229760, rs12705966, rs1456029, rs1456031, rs17372022, rs1852469, rs2061183, rs2106900, rs2396753, rs4236599, rs6969376 und rs7795397, auf die Gedächtnisleistungen untersucht. Dazu wurde genomische DNA einer Gesamtstichprobenpopulation, bestehend aus 884 mitteleuropäischen Kaukasiern, genotypisiert. Die Stichprobenpopulation setzte sich aus 526 gesunden Kontrollprobanden und 358 an Schizophrenie erkrankten Patienten zusammen. Die Genotyp- sowie Haplotypfrequenzen wurden mit den erzielten Leistungen eines Aufmerksamkeits- und Gedächtnistests (WMS-R: Wechsler-Memory-Scale in der revidierten Fassung, 2000) verglichen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war einen möglichen Zusammenhang zwischen den Genotyp- und Allelverteilungen sowie den Haplotypen und der phänotypischen Ausprägung von Gedächtnisleistungen zu identifizieren. Von den 20 untersuchten Polymorphismen des FOXP2- Gens auf Chromosom 7, waren 19 in Intros lokalisiert und ein SNP in Exon 17, wobei es sich dabei um eine nicht codierenden Transkriptvariante bzw. eine nicht translatierte Regionsvariante im 3‘ Bereich des Gens handelt. Die Auswertung der erhobenen Daten ergab bei den Subtests Verbale Paarerkennung I, Logisches Gedächtnis I, Visuelle Paarerkennung I sowie Figurales Gedächtnis für die drei SNPs rs10269986, rs1229760 und rs12705966 (LD-Block 2) signifikante Assoziationen. Dabei waren die Allele der SNPs rs10269986A, rs1229760T und rs12705966G mit besseren, die Allele der SNPs rs10269986G, rs1229760C und rs12705966A mit schlechteren Leistungen assoziiert. Dementsprechend waren auch die Allele der SNPs rs10269986A, rs1229760T und rs12705966G mit besseren, die Allele der SNPs rs10269986G, rs1229760C und rs12705966A mit schlechteren Leistungen in den Leistungsaspekten Verbales Gedächtnis sowie Visuelles Gedächtnis, die aus den oben genannten Subtests bestehen sowie in dem Leistungsaspekt Allgemeines Gedächtnis, der die Leistungsaspekte Verbales Gedächtnis und Visuelles Gedächtnis beinhaltet, assoziiert. Bei der Haplotypenanalyse des LD-Block 2 war der Haplotyp GCAG, bei den zuvor genannten Subtests und den daraus bestehenden Leistungsaspekten mit jeweils signifikant niedrigeren Werten assoziiert. Der bis auf den letzten SNP komplementäre Haplotyp ATGG war mit signifikant höheren Werten assoziiert. Das gleiche Bild zeigte sich für den Subtest Verbale Paarerkennung II und den daraus bestehenden Leistungsaspekt Verzögerte Wiedergabe. Auch hier waren die Allele der SNPs rs10269986A, rs1229760T und rs12705966G mit besseren, die Allele der SNPs rs10269986G, rs1229760C und rs12705966A mit schlechteren Leistungen assoziiert. Der Haplotyp GCAG war mit jeweils signifikant niedrigeren Werten, der Haplotyp ATGG mit signifikant höheren Werten assoziiert. Die signifikanten Assoziationen dieser SNPs spiegeln sich somit auch in den entsprechenden Haplotypen wider. Ferner lassen sich die signifikanten Assoziationen der jeweiligen Allele der SNPs über die entsprechenden Haplotypen von den Subtests über die Leistungsaspekte nachverfolgen. Bei den Leistungsaspekten Allgemeines Gedächtnis und Verbales Gedächtnis zeigten die Polymorphismen rs2106900, rs10266297, rs6969376 (LD-Block 1) sowie rs1456031, rs1005958 und rs4236599 (LD-Block3) signifikante Unterschiede. Bei den Subtests, die Bestandteil der Leistungsaspekte sind, traten dementsprechend zahlreiche signifikante Assoziationen auf. Der Haplotyp CCGTC, bestehend aus den Polymorphismen rs1456031, rs1005958, rs10953766, rs4236599 und rs1058335 (LD-Block 3), hatte in den Leistungsaspekten Verbales und Allgemeines Gedächtnis sowie Verzögerte Wiedergabe jeweils signifikant niedrigere Werte. Die verschiedenen Haplotypen des LD-Blocks 1, bestehend aus rs7795397, rs1852469, rs10486026, rs10228494, rs10262103, rs17372022, rs2106900, rs10266297, rs2396753 und rs6969376, präsentierten in unterschiedlichen Leistungsaspekten signifikante Assoziationen. Bei den Subtests ergaben sich wiederum zahlreiche signifikante Assoziationen. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass einige der 20 untersuchten Polymorphismen einen Einfluss auf die Phänotypen von Gedächtnisleistungen bei mitteleuropäischen Kaukasiern haben könnten.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: FOXP2- Gen, WMS-R, Polymorphismen, Gedächtnisleistungen
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 1. Juni 2017
• 1. Bericht­erstatter:in: Rujescu, Dan