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Oberflächen- und RNA-Expression von Herpes Virus Entry Mediator (HVEM) bei Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und Korrelationen mit zytogenetischen sowie molekulargenetischen Charakteristika und klinischem Verlauf der Erkrankung
Oberflächen- und RNA-Expression von Herpes Virus Entry Mediator (HVEM) bei Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und Korrelationen mit zytogenetischen sowie molekulargenetischen Charakteristika und klinischem Verlauf der Erkrankung
HVEM ist ein Vertreter der kostimulierenden und koinhibierenden Moleküle, die eine zentrale Rolle bei der Modulation von Signalwegen des Immunsystems spielen. Diese Moleküle gelten als potentielle Prognosefaktoren sowie therapeutische Zielstrukturen im Rahmen der Immuntherapie von Tumoren. Über das HVEM-Signalsystem können in Abhängigkeit von den beteiligten Bindungspartnern sowohl kostimulierende als auch koinhibierende Stimuli vermittelt werden. Es wurde beobachtet, dass HVEM auf Tumorzellen von soliden Malignomen exprimiert wird und an der Tumor-Immunabwehr beteiligt ist. Eine systematische Analyse der Rolle von HVEM im Kontext der AML lag bisher nicht vor. Bei der AML-Therapie werden die besten Langzeitergebnisse mit der allogenen SZT erreicht. Dies unterstreicht das hohe Potential von immuntherapeutischen Ansätzen im Therapiekonzept der AML. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Expression von HVEM auf leukämischen Zellen aus Knochenmarkproben von AML-Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zu analysieren und einen potentiellen Zusammenhang mit Erkrankungscharakteristika sowie klinischem Verlauf aufzudecken. Die HVEM-Expressionshöhe wurde in einer Patientenkohorte mittels Durchflusszytometrie auf Proteinebene (Kohorte_P, n=169) und in einer zweiten, unabhängigen Patientenkohorte im Rahmen einer Genexpressionsanalyse mit Mikroarrays auf mRNA-Ebene (Kohorte_R, n=512) bestimmt. Die Ergebnisse der Analyse zeigten erstmalig, dass HVEM in Abhängigkeit von molekulargenetischen Veränderungen unterschiedlich stark exprimiert wird. In beiden Kohorten zeigte sich eine signifikant niedrigere HVEM-Expression bei Vorliegen einer Mutation im NPM1-Gen (p=0,001 bzw. p<0,001), bei einer ITD des FLT3-Gens (p=0,001 bzw. p<0,001) sowie beim AML-Subtyp mit normalem Karyotyp, NPM1-Mutation und FLT3-Wildtyp (p=0,049 bzw. p=0,050). Eine signifikant höhere HVEM-Expression wurde bei Vorliegen einer biallelischen CEBPA-Mutation (p=0,015 bzw. p<0,001) beobachtet. Zudem zeigte sich bei der Überlebenszeitanalyse eine Assoziation zwischen hoher HVEM-Expression und längerem Gesamt- bzw. rezidivfreiem Überleben. In der vorliegenden Arbeit konnte HVEM somit als potentieller Prognosefaktor und mögliche Zielstruktur für neue immuntherapeutische Strategien der AML identifiziert werden.
HVEM, AML, Immuntherapie
Kondla, Isabell Nathalie
2017
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Kondla, Isabell Nathalie (2017): Oberflächen- und RNA-Expression von Herpes Virus Entry Mediator (HVEM) bei Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und Korrelationen mit zytogenetischen sowie molekulargenetischen Charakteristika und klinischem Verlauf der Erkrankung. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

HVEM ist ein Vertreter der kostimulierenden und koinhibierenden Moleküle, die eine zentrale Rolle bei der Modulation von Signalwegen des Immunsystems spielen. Diese Moleküle gelten als potentielle Prognosefaktoren sowie therapeutische Zielstrukturen im Rahmen der Immuntherapie von Tumoren. Über das HVEM-Signalsystem können in Abhängigkeit von den beteiligten Bindungspartnern sowohl kostimulierende als auch koinhibierende Stimuli vermittelt werden. Es wurde beobachtet, dass HVEM auf Tumorzellen von soliden Malignomen exprimiert wird und an der Tumor-Immunabwehr beteiligt ist. Eine systematische Analyse der Rolle von HVEM im Kontext der AML lag bisher nicht vor. Bei der AML-Therapie werden die besten Langzeitergebnisse mit der allogenen SZT erreicht. Dies unterstreicht das hohe Potential von immuntherapeutischen Ansätzen im Therapiekonzept der AML. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Expression von HVEM auf leukämischen Zellen aus Knochenmarkproben von AML-Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zu analysieren und einen potentiellen Zusammenhang mit Erkrankungscharakteristika sowie klinischem Verlauf aufzudecken. Die HVEM-Expressionshöhe wurde in einer Patientenkohorte mittels Durchflusszytometrie auf Proteinebene (Kohorte_P, n=169) und in einer zweiten, unabhängigen Patientenkohorte im Rahmen einer Genexpressionsanalyse mit Mikroarrays auf mRNA-Ebene (Kohorte_R, n=512) bestimmt. Die Ergebnisse der Analyse zeigten erstmalig, dass HVEM in Abhängigkeit von molekulargenetischen Veränderungen unterschiedlich stark exprimiert wird. In beiden Kohorten zeigte sich eine signifikant niedrigere HVEM-Expression bei Vorliegen einer Mutation im NPM1-Gen (p=0,001 bzw. p<0,001), bei einer ITD des FLT3-Gens (p=0,001 bzw. p<0,001) sowie beim AML-Subtyp mit normalem Karyotyp, NPM1-Mutation und FLT3-Wildtyp (p=0,049 bzw. p=0,050). Eine signifikant höhere HVEM-Expression wurde bei Vorliegen einer biallelischen CEBPA-Mutation (p=0,015 bzw. p<0,001) beobachtet. Zudem zeigte sich bei der Überlebenszeitanalyse eine Assoziation zwischen hoher HVEM-Expression und längerem Gesamt- bzw. rezidivfreiem Überleben. In der vorliegenden Arbeit konnte HVEM somit als potentieller Prognosefaktor und mögliche Zielstruktur für neue immuntherapeutische Strategien der AML identifiziert werden.