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Hepatische vs. Peritoneale Metastasierung beim Kolorektalen Karzinom. Identifizierung von Biomarkern im Primärtumor
Hepatische vs. Peritoneale Metastasierung beim Kolorektalen Karzinom. Identifizierung von Biomarkern im Primärtumor
Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Krebsarten in der westlichen Welt und zeichnet sich durch seine hohe Mortalität aus. Prognosebestimmend ist die Entwicklung von Fernmetastasen, die schlechteste Prognose haben dabei Tumore, die eine Peritonealkarzinose entwickeln. Dies ist verglichen mit einer Lebermetastasierung ein seltenes Ereignis, aber aufgrund der unterschiedlichen therapeutischen Interventionsmöglichkeiten ist eine frühzeitige Unterscheidung von hoher Relevanz. Ziel dieser Arbeit ist deshalb die Identifizierung von Biomar-kern die mit den einzelnen Metastasierungsmustern korrelieren. Möglich ist das beispielsweise durch eine molekularpathologischen Klassifikation der Tumore: Als vielversprechend gilt die Analyse von Mutationen im Epidermal Growth Fac-tor Receptor (EGFR)-Signaltransduktionsweg, Tumorsuppressorgenen, den Mismatch Reparatur Defekt (MMRD)-Genen und vor allem die der Expression von Stammzellmarkern. Mutationen im EGFR-Signaltransdukionsweg wie die der Protoonkogene KRAS oder BRAF beeinflussen möglicherweise das Ausbreitungs-muster und sind relevant für das Ansprechen auf die Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern. Eine Mutation des Tumorsupressorgens p53 stellt einen wichtigen Schritt in der Karzinogenese dar und es gibt Hinweise darauf, dass sich die bis heute bekannten Karzinogenesewege hinsichtlich des Vorhandenseins der p53 Mutation unterscheiden. Auch anhand des Auftretens eines MMR-Defekts lassen sich aktuell schon Rückschlüsse auf Wachstum und Prognose ziehen. Als sehr erfolgsversprechend gilt die Analyse der Expression des Signal- und Strukturpro-teins ß-Catenin und besonders die der Stammzellmarker CD133 und CD44. Sie könnten eine Klassifikation der einzelnen Subgruppen erlauben und gelten als potentielle Ziele neuer Therapien. In dieser Arbeit machte man sich bereits be-stehende Erkenntnisse zu Nutze um eine spezielle Auswahl an zu untersuchenden Markern zu treffen. Ziel war die Identifizierung von Biomarkern, die mit dem Metastasierungsmuster korrelieren und die Überprüfung der sehr heterogenen Aussagen bezüglich der Relevanz der einzelnen untersuchten Marker. Dazu wur-den in einer retrospektiven Fall-Kontrollstudie insgesamt 124 Primärtumore un-tersucht. 37 Fälle des Kollektivs wiesen eine Lebermetastasierung auf, 18 Fälle eine Peritonealkarzinose und 13 Fälle wiesen beides auf. Als Kontrollgruppe fun-gierten 56 Fälle die in einem 5-Jahres Follow-up keine Metastasen entwickelten. Es konnte nachgewiesen werden, dass Tumore die Lebermetastasen entwickelten eine signifikant erhöhte Expression der untersuchten Biomarker aufwiesen, wobei die Kombination der Stammzellmarker mit ß-Catenin die Signifikanz noch verbesserte. In dieser Gruppe traten auch vermehrt Mutationen im p53 Gen auf. In der Gruppe der Peritonealkarzinosen ließ sich keine erhöhte Expression der Marker ß-Catenin, CD133 und CD44 nachweisen, aber vermehrt Mutationen im BRAF Gen.
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Löhrs, Julia Lisa
2017
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Löhrs, Julia Lisa (2017): Hepatische vs. Peritoneale Metastasierung beim Kolorektalen Karzinom: Identifizierung von Biomarkern im Primärtumor. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Krebsarten in der westlichen Welt und zeichnet sich durch seine hohe Mortalität aus. Prognosebestimmend ist die Entwicklung von Fernmetastasen, die schlechteste Prognose haben dabei Tumore, die eine Peritonealkarzinose entwickeln. Dies ist verglichen mit einer Lebermetastasierung ein seltenes Ereignis, aber aufgrund der unterschiedlichen therapeutischen Interventionsmöglichkeiten ist eine frühzeitige Unterscheidung von hoher Relevanz. Ziel dieser Arbeit ist deshalb die Identifizierung von Biomar-kern die mit den einzelnen Metastasierungsmustern korrelieren. Möglich ist das beispielsweise durch eine molekularpathologischen Klassifikation der Tumore: Als vielversprechend gilt die Analyse von Mutationen im Epidermal Growth Fac-tor Receptor (EGFR)-Signaltransduktionsweg, Tumorsuppressorgenen, den Mismatch Reparatur Defekt (MMRD)-Genen und vor allem die der Expression von Stammzellmarkern. Mutationen im EGFR-Signaltransdukionsweg wie die der Protoonkogene KRAS oder BRAF beeinflussen möglicherweise das Ausbreitungs-muster und sind relevant für das Ansprechen auf die Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern. Eine Mutation des Tumorsupressorgens p53 stellt einen wichtigen Schritt in der Karzinogenese dar und es gibt Hinweise darauf, dass sich die bis heute bekannten Karzinogenesewege hinsichtlich des Vorhandenseins der p53 Mutation unterscheiden. Auch anhand des Auftretens eines MMR-Defekts lassen sich aktuell schon Rückschlüsse auf Wachstum und Prognose ziehen. Als sehr erfolgsversprechend gilt die Analyse der Expression des Signal- und Strukturpro-teins ß-Catenin und besonders die der Stammzellmarker CD133 und CD44. Sie könnten eine Klassifikation der einzelnen Subgruppen erlauben und gelten als potentielle Ziele neuer Therapien. In dieser Arbeit machte man sich bereits be-stehende Erkenntnisse zu Nutze um eine spezielle Auswahl an zu untersuchenden Markern zu treffen. Ziel war die Identifizierung von Biomarkern, die mit dem Metastasierungsmuster korrelieren und die Überprüfung der sehr heterogenen Aussagen bezüglich der Relevanz der einzelnen untersuchten Marker. Dazu wur-den in einer retrospektiven Fall-Kontrollstudie insgesamt 124 Primärtumore un-tersucht. 37 Fälle des Kollektivs wiesen eine Lebermetastasierung auf, 18 Fälle eine Peritonealkarzinose und 13 Fälle wiesen beides auf. Als Kontrollgruppe fun-gierten 56 Fälle die in einem 5-Jahres Follow-up keine Metastasen entwickelten. Es konnte nachgewiesen werden, dass Tumore die Lebermetastasen entwickelten eine signifikant erhöhte Expression der untersuchten Biomarker aufwiesen, wobei die Kombination der Stammzellmarker mit ß-Catenin die Signifikanz noch verbesserte. In dieser Gruppe traten auch vermehrt Mutationen im p53 Gen auf. In der Gruppe der Peritonealkarzinosen ließ sich keine erhöhte Expression der Marker ß-Catenin, CD133 und CD44 nachweisen, aber vermehrt Mutationen im BRAF Gen.