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Weiß, Marlene (2017): Einfluss des HIV-Medikaments Efavirenz auf die Physiologie von Endothelzellen und Einsatzmöglichkeiten in der Tumortherapie. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Die vorliegende Doktorarbeit beschäftigte sich schwerpunktmäßig mit der Wirkungsweise von Efavirenz auf Endothelzellen und der damit verbundenen Veränderung der Zellphysiologie. Es zeigten sich massive Zellschädigungen und Autophagievorgänge ab Konzentrationen von 10 μg/ml Efavirenz in der Immunfluoreszenz und der Phasenkontrastmikroskopie. Im Western Blot und in der PCR konnte dabei bereits bei noch niedrigeren und auch pharmakologisch relevanten Konzentrationen eine korrespondierende Erhöhung von Hitzeschockproteinen und Markern von ER- und oxidativem Stress nachgewiesen werden. Die Zellproliferation sowie das Zellüberleben wurden durch den induzierten ER-Stress, in Korrelation zur applizierten Konzentration, eingeschränkt. Durch die Kombination von Efavirenz mit dem Proteaseinhibitor Nelfinavir konnten wir verstärkte Reaktionen von ER- und oxidativem Stress nachweisen. Die kumulative Wirkung der beiden prooxidativen Substanzen wurde somit herausgestellt. Dies unterstreicht die Wichtigkeit, eine Substanz zu finden, die die toxischen Effekte von Efavirenz zu verhindern bzw. zu vermindern vermag, um die Nebenwirkungen für chronisch exponierte Patienten zu minimieren. Mit den antioxidativen Substanzen NAC und Quercetin konnten wir zwar leicht abschwächende Effekte, aber keinen wirklichen Schutz vor den zellschädigenden Wirkungen von Efavirenz erreichen. Die Fortführung der Forschung auf diesem Gebiet ist essentiell; ein Fokus liegt dabei auf der Minimierung des kardiovaskulären Risikos von HIV-Patienten unter ART insbesondere vor dem Hintergrund, dass die Zahl der von Gefäßerkrankungen wie Arteriosklerose oder Diabetes mellitus betroffenen Patienten in unserer Gesellschaft stetig zunimmt. Dies könnte durch den Einsatz einer antioxidativ wirksamen Substanz und konsekutiv verminderter ROS-Produktion gelingen. Zum anderen führten die observierten Marker für oxidativen, ER-Stress und Autophagie zu der Hypothese, Efavirenz möglicherweise als antiangiogene Substanz in der Therapie von stark vaskularisierter Tumoren einsetzen zu können. Die in der Immunfluoreszenz deutlich erkennbaren Autophagievorgänge, Vakuolisierung und der Verlust von Pseudotube-Bildung spiegelten die Zellschädigung und den Verlust endothelspezifischer Eigenschaften und Strukturen wider. Die Repositionierung des Medikaments sollte im Rahmen von Studien zu Tumorerkrankungen hinsichtlich seiner antitumoralen Wirkung weitergehend geprüft werden. Die kombinierte Applikation von Efavirenz mit einer weiteren Substanz könnte die Wirksamkeit deutlich erhöhen. Hierzu gehören Autophagie-hemmende Medikamente, um Autophagievorgänge als möglichen „rescue“-Mechanismus der Zelle auszuschalten. Die weitere Evaluierung möglicher Kombinationssubstanzen von Efavirenz sollte Gegenstand zukünftiger Studien sein. Dabei spielen antioxidative Substanzen zur Toxizitätsminderung beim Einsatz im Rahmen der ART ebenso eine Rolle wie mögliche Substanzen zur Effektivitätssteigerung von Efavirenz in der Antiangiogenesetherapie von hoch vaskularisierten Tumoren.