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Korrelation eines hämodynamisch relevanten persistierenden Ductus arteriosus mit einer Thrombozytopenie in den ersten zehn Lebenstagen sowie die Auswirkungen einer Thrombozytopenie auf das Outcome einer Behandlung mit NSAID
Korrelation eines hämodynamisch relevanten persistierenden Ductus arteriosus mit einer Thrombozytopenie in den ersten zehn Lebenstagen sowie die Auswirkungen einer Thrombozytopenie auf das Outcome einer Behandlung mit NSAID
Ein persistierender Ductus arteriosus ist eine häufige Komplikation in der Frühgeborenen- Intensivmedizin. Frühgeborene welche vor der 32. Gestationswoche geboren werden, zeigen Inzidenzen für einen PDA, die zwischen 50 und 80 % liegen. Zeigt der persistierende Ductus eine hämodynamische Relevanz (hsPDA), ist mit steigenden Morbiditäten und einer erhöhten Mortalitätsrate bei diesen Kindern zu rechnen. Besonders sehr unreife Kinder (< 1500 g und < 32. SSW) sind hiervon betroffen. In der Therapie des hsPDA werden NSAID wie das Indometacin und Ibuprofen seit den siebziger und neunziger Jahren eingesetzt. Bei erfolgloser medikamentöser Therapie wird eine operative Ductusligatur in Betracht gezogen. Trotz der jahrelangen Anwendung der Medikamente existieren jedoch keine einheitlichen Therapieregime, und all diese Therapieoptionen sind mit erhöhten Nebenwirkungs- und Komplikationsraten verbunden, welche ihrerseits die Morbiditäts- und Mortalitätsraten steigern können. Um diesen bereits schwerkranken Kindern eine schonende Therapie anbieten zu können, ist es notwendig, die Mechanismen, die zu einem dau- erhaften Verschluss des Ductus arteriosus führen, noch besser zu verstehen. Die aufeinanderfolgenden Abläufe der Verschlussmechanismen sind im Detail untersucht. In jüngster Vergangenheit mehren sich die Vermutungen, dass Thrombozyten einen nicht unerheblichen Beitrag an einem dauerhaften Verschluss des Ductus haben könnten. Dies lassen zumindest experimentelle Studien an neugeborenen Mäusen erkennen, deren anatomischer Aufbau des Ductus arteriosus vergleichbar mit denen von Frühgeborenen ist. Die vorliegende Dissertation hatte das Ziel herauszufinden, ob es eine Korrelation zwischen einer Thrombozytopenie (TZP) innerhalb der ersten 10 Lebenstage und einem gehäuften Auftreten eines hsPDA gibt. Weiterhin sollte geprüft werden, ob eine TZP das Outcome einer medikamentösen Therapie mit NSAID wie dem Indometacin und Ibuprofen beeinflusst. Hierzu wurden 368 Frühgeborene (Gestationsalter MW=27 SSW (SD±2,085); Geburtsgewicht MW=1065 g (SD ± 340 g)) in die retrospektive Studie eingeschlossen. Diese waren im Zeitraum Januar 2003 bis Dezember 2011 in der Frauenklinik in der Maistrasse in München geboren und wurden auf der NIPS (Neugeborenen-Intensiv-Pflege-Station) kurativ weiter versorgt. Die Ergebnisse stellen sich wie folgt dar: Es konnte eine Korrelation zwischen einer TZP und einer verminderten Verschlussrate eines PDA hergestellt werden. Kinder ohne TZP zeigten eine Verschlussrate von 41 % vs. 21 % bei Kindern mit TZP (p=0,001). Kinder mit einem hsPDA hatten signifikant häufiger eine TZP in den ersten 10 Lebenstagen (36 % vs. 16 %; p<0,001) als Kinder ohne PDA. Die Entwicklung eines hsPDA ist mit einem hohen Grad an Unreife (niedriges Gestationsalter (MW=26,27 vs. 28,73 Wochen; p<0,001), einem niedrigen Geburtsgewicht (MW=868 g vs. 1239 g; p<0,001) und niedrigeren Apgar-Werten (A1p<0,001, A5p<0,001, A10p<0,001)) verbunden. Bei Vorliegen eines hsPDA erfolgte zudem ein häufigerer Einsatz von Katecholaminen, Steroiden und Surfactant. Dies kann durch das gehäufte Auftreten von Co-Morbiditäten wie einem ANS/RDS (83 % der Kinder mit hsPDA vs. 32 % Kinder ohne PDA; p<0,001), einer BPD (25 % vs. 4,5 %; p<0,001) und der Entwicklung einer systemischen Hypotension beim hsPDA erklärt werden. Durch eine multivariate Analyse in Form einer binären logistischen Regression konnten Ein- flussfaktoren ermittelt werden, welche das relative Risiko für die Entwicklung eines hsPDA erhöhen. Den größten Einfluss stellt das Vorhandensein eines ANS dar (OR=5,21; p<0,001). Einen geringfügig kleineren Einfluss auf die Entwicklung eines hsPDA hat die TZP (OR=3,38; p=0,005). Darüber hinaus kommt es mit zunehmendem Gestationsalter (in SSW) zu einer Abnahme des relativen Risikos für die Entwicklung eines hsPDA (OR=0,59; p<0,001). Im Weiteren wurden die beiden medikamentösen Therapien mit Indometacin und Ibuprofen genauer betrachtet. Hier wurde untersucht, ob eine TZP das Outcome einer ersten Therapie mit NSAID beeinflussen kann. Da die Fallzahlen in den erhobenen Therapiegruppen (Indometacin n=82; Ibuprofen n=31) relativ niedrig waren, müssen die gewonnenen Ergebnisse kritisch auf ihre Übertragbarkeit hinterfragt werden. Unter einer ersten Therapie mit Indometacin zeigten sich in der Respondergruppe ähnlich hohe Anteile von Tp und oTpKinder. In der Nonrespondergruppe war der Anteil der oTpKinder im Vergleich zu den TpKinder signifikant erhöht (p=0,013). Im Vergleich mit der vorhandenen Literatur, in der größere Studien beschrieben werden, welche dieses Ergebnis nicht unterstützen, muss die in unserer Kohorte vorliegende Korrelation hinterfragt werden. Zusammenfassend konnten wir mit unserer Studie zeigen, dass eine verringerte Thrombozytenzahl die Verschlussmechanismen des Ductus arteriosus beeinflusst. Unser Kollektiv als auch weitere Studien zeigten diesbezüglich signifikante Ergebnisse. Studien mit gegenteiligen Ergebnissen werfen jedoch die Frage auf, ob das Verständnis über die Mechanismen des DA-Verschlusses und die Beteiligung der Thrombozyten hinreichend untersucht wurde. Wir kommen zu dem Schluss, dass es weiterer größerer, prospektiver Studien bedarf, um nicht nur die Thrombozytenanzahl als Ansatzpunkt in einem defizienten Verschlussablauf zu untersuchen, sondern um auch deren eventuelle Funktionseinschränkungen zu untersu- chen, ausgelöst durch Unreife oder schwere Begleiterkrankungen wie z.B. eine Sepsis.
Thrombozytopenie, hämodynamisch relevant, persistierender Ductus Arteriosus, PDA
Morawietz, Simone
2016
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Morawietz, Simone (2016): Korrelation eines hämodynamisch relevanten persistierenden Ductus arteriosus mit einer Thrombozytopenie in den ersten zehn Lebenstagen sowie die Auswirkungen einer Thrombozytopenie auf das Outcome einer Behandlung mit NSAID. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Ein persistierender Ductus arteriosus ist eine häufige Komplikation in der Frühgeborenen- Intensivmedizin. Frühgeborene welche vor der 32. Gestationswoche geboren werden, zeigen Inzidenzen für einen PDA, die zwischen 50 und 80 % liegen. Zeigt der persistierende Ductus eine hämodynamische Relevanz (hsPDA), ist mit steigenden Morbiditäten und einer erhöhten Mortalitätsrate bei diesen Kindern zu rechnen. Besonders sehr unreife Kinder (< 1500 g und < 32. SSW) sind hiervon betroffen. In der Therapie des hsPDA werden NSAID wie das Indometacin und Ibuprofen seit den siebziger und neunziger Jahren eingesetzt. Bei erfolgloser medikamentöser Therapie wird eine operative Ductusligatur in Betracht gezogen. Trotz der jahrelangen Anwendung der Medikamente existieren jedoch keine einheitlichen Therapieregime, und all diese Therapieoptionen sind mit erhöhten Nebenwirkungs- und Komplikationsraten verbunden, welche ihrerseits die Morbiditäts- und Mortalitätsraten steigern können. Um diesen bereits schwerkranken Kindern eine schonende Therapie anbieten zu können, ist es notwendig, die Mechanismen, die zu einem dau- erhaften Verschluss des Ductus arteriosus führen, noch besser zu verstehen. Die aufeinanderfolgenden Abläufe der Verschlussmechanismen sind im Detail untersucht. In jüngster Vergangenheit mehren sich die Vermutungen, dass Thrombozyten einen nicht unerheblichen Beitrag an einem dauerhaften Verschluss des Ductus haben könnten. Dies lassen zumindest experimentelle Studien an neugeborenen Mäusen erkennen, deren anatomischer Aufbau des Ductus arteriosus vergleichbar mit denen von Frühgeborenen ist. Die vorliegende Dissertation hatte das Ziel herauszufinden, ob es eine Korrelation zwischen einer Thrombozytopenie (TZP) innerhalb der ersten 10 Lebenstage und einem gehäuften Auftreten eines hsPDA gibt. Weiterhin sollte geprüft werden, ob eine TZP das Outcome einer medikamentösen Therapie mit NSAID wie dem Indometacin und Ibuprofen beeinflusst. Hierzu wurden 368 Frühgeborene (Gestationsalter MW=27 SSW (SD±2,085); Geburtsgewicht MW=1065 g (SD ± 340 g)) in die retrospektive Studie eingeschlossen. Diese waren im Zeitraum Januar 2003 bis Dezember 2011 in der Frauenklinik in der Maistrasse in München geboren und wurden auf der NIPS (Neugeborenen-Intensiv-Pflege-Station) kurativ weiter versorgt. Die Ergebnisse stellen sich wie folgt dar: Es konnte eine Korrelation zwischen einer TZP und einer verminderten Verschlussrate eines PDA hergestellt werden. Kinder ohne TZP zeigten eine Verschlussrate von 41 % vs. 21 % bei Kindern mit TZP (p=0,001). Kinder mit einem hsPDA hatten signifikant häufiger eine TZP in den ersten 10 Lebenstagen (36 % vs. 16 %; p<0,001) als Kinder ohne PDA. Die Entwicklung eines hsPDA ist mit einem hohen Grad an Unreife (niedriges Gestationsalter (MW=26,27 vs. 28,73 Wochen; p<0,001), einem niedrigen Geburtsgewicht (MW=868 g vs. 1239 g; p<0,001) und niedrigeren Apgar-Werten (A1p<0,001, A5p<0,001, A10p<0,001)) verbunden. Bei Vorliegen eines hsPDA erfolgte zudem ein häufigerer Einsatz von Katecholaminen, Steroiden und Surfactant. Dies kann durch das gehäufte Auftreten von Co-Morbiditäten wie einem ANS/RDS (83 % der Kinder mit hsPDA vs. 32 % Kinder ohne PDA; p<0,001), einer BPD (25 % vs. 4,5 %; p<0,001) und der Entwicklung einer systemischen Hypotension beim hsPDA erklärt werden. Durch eine multivariate Analyse in Form einer binären logistischen Regression konnten Ein- flussfaktoren ermittelt werden, welche das relative Risiko für die Entwicklung eines hsPDA erhöhen. Den größten Einfluss stellt das Vorhandensein eines ANS dar (OR=5,21; p<0,001). Einen geringfügig kleineren Einfluss auf die Entwicklung eines hsPDA hat die TZP (OR=3,38; p=0,005). Darüber hinaus kommt es mit zunehmendem Gestationsalter (in SSW) zu einer Abnahme des relativen Risikos für die Entwicklung eines hsPDA (OR=0,59; p<0,001). Im Weiteren wurden die beiden medikamentösen Therapien mit Indometacin und Ibuprofen genauer betrachtet. Hier wurde untersucht, ob eine TZP das Outcome einer ersten Therapie mit NSAID beeinflussen kann. Da die Fallzahlen in den erhobenen Therapiegruppen (Indometacin n=82; Ibuprofen n=31) relativ niedrig waren, müssen die gewonnenen Ergebnisse kritisch auf ihre Übertragbarkeit hinterfragt werden. Unter einer ersten Therapie mit Indometacin zeigten sich in der Respondergruppe ähnlich hohe Anteile von Tp und oTpKinder. In der Nonrespondergruppe war der Anteil der oTpKinder im Vergleich zu den TpKinder signifikant erhöht (p=0,013). Im Vergleich mit der vorhandenen Literatur, in der größere Studien beschrieben werden, welche dieses Ergebnis nicht unterstützen, muss die in unserer Kohorte vorliegende Korrelation hinterfragt werden. Zusammenfassend konnten wir mit unserer Studie zeigen, dass eine verringerte Thrombozytenzahl die Verschlussmechanismen des Ductus arteriosus beeinflusst. Unser Kollektiv als auch weitere Studien zeigten diesbezüglich signifikante Ergebnisse. Studien mit gegenteiligen Ergebnissen werfen jedoch die Frage auf, ob das Verständnis über die Mechanismen des DA-Verschlusses und die Beteiligung der Thrombozyten hinreichend untersucht wurde. Wir kommen zu dem Schluss, dass es weiterer größerer, prospektiver Studien bedarf, um nicht nur die Thrombozytenanzahl als Ansatzpunkt in einem defizienten Verschlussablauf zu untersuchen, sondern um auch deren eventuelle Funktionseinschränkungen zu untersu- chen, ausgelöst durch Unreife oder schwere Begleiterkrankungen wie z.B. eine Sepsis.